糖尿病酮症酸中毒的发病机制与病理生理

灵异怪医

1）酮症酸中毒的发病机制与生理病理

Unger认为糖尿病酮症酸中毒的发病机制与胰岛素及其反调节激素平衡失调有关。在正常生理情况下，胰岛素与胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇等反调节激素能够保持平衡，维持血糖恒定。在某些诱因作用下，这种平衡关系被打破而导致以高血糖和酮症酸中毒为主的糖尿病酮症酸中毒。

1）胰岛素绝对或相对不足：糖尿病时有胰岛素相对或绝对不足，由于胰岛素是体内唯一具有降血糖作用的激素，它可促进肌肉及脂肪组织细胞载体转运葡萄糖进入细胞，增加葡萄糖激酶的活性，加速糖的利用；增强糖原合成酶的活性，抑制糖原磷酸化酶的作用，从而促进糖原合成，抑制糖原分解；抑制糖异生关键酶的活性，以抑制糖异生。胰岛素还能调节脂肪代谢，激活相应关键酶（乙酰辅酶A羧化酶、苹果酸酶、脂肪酸合成酶等）的活性，从而加速脂肪酸的合成；增加脂肪组织脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，促进脂肪细胞从脂蛋白摄取脂肪酸以合成脂肪；降低细胞内cAMP水平以抑制甘油三酯的分解，并且减少长链乙酰辅酶A的浓度。因此，当胰岛素严重缺乏时，就会导致糖代谢和脂代谢紊乱。

2）反调节激素作用增强：糖尿病酮症酸中毒的发生不只是胰岛素缺乏，还是多种反调节激素（胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等）作用增强的结果。

胰腺α细胞分泌的胰高血糖素具有升血糖作用，它通过与肝细胞膜受体结合，激活依赖cAMP蛋白激酶，经一系列反应活化了糖原磷酸化酶，抑制糖原合成酶，促进肝糖原分解，血糖升高。胰高血糖素还可诱导糖、糖异生关键酶（特别是磷酸烯醇型丙酮酸羧基酶）的合成，促进丙酮酸、乳酸、氨基酸等非糖物质迅速异生为糖。

肾上腺激素是肾上腺皮质分泌的一类类固醇激素，其升高血糖的主要作用是抑制肌肉及脂肪组织等外周组织从血液中摄取和利用葡萄糖，并能促进肝外组织蛋白质分解，为肝脏提供糖异生原料。此外，还能诱导肝细胞合成糖异生的关键酶，促进糖异生，从而提高血糖的水平。

生长激素是抵抗胰岛素的作用，可抑制周围组织摄取和利用葡萄糖，从而升高血糖。

此外，反调节激素均可调节脂肪代谢，抑制胰腺辅酶A羧化酶活性，降低脂肪的合成，促进脂肪的分解，使酮体产生增加。

3）脂肪代谢紊乱：胰岛素及其反调节激素平衡失调，导致脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放入血进入肝脏，促进酮体合成增加。血中过多的酮体不能为肌肉所充分利用，故可导致酮症算中毒。

4）葡萄糖转运载体（GLUT）功能降低：GLUT是存在于不同组织细胞膜上具有转运葡萄糖作用的穿膜蛋白，外周组织利用葡萄糖需通过GLUT的转运作用。胰岛素可使无活性的GLUT激活而发挥作用。当胰岛素严重缺乏时，GLUT不能激活，因此不能正常发挥作用，葡萄糖利用减少，发生高血糖，诱发糖尿病酮症酸中毒。

（2）酮症酸中毒的病理生理

1）酮体生成增多：糖尿病代谢紊乱加重时机体大量利用脂肪以供热能，脂肪分解代谢显著增高，血中产生大量的游离脂肪酸，进一步在肝脏经β氧化，生成大量乙酰乙酸，β—羟丁酸、丙酮，三者统称为酮体。由于肝脏不能利用酮体，需经血液循环运送到肝外组织（肌肉组织为主）氧化供能。当肝脏产生的酮体超过了肝外组织利用的限度，血中的酮体就堆积起来，称为酮症或酮血症。大量酮体随尿排出，此即酮尿症。丙酮是容易挥发的物质，酮症时，血液中丙酮通过肺换气呼出，因此糖尿病酮症酸中毒患者呼气中常可嗅到丙酮气味（蓝苹果样气味）。

2）酸中毒：酮体中乙酰乙酸、β—羟丁酸都是酸性物质，它们在血液中会放出H+，从而影响血液酸碱度。正常情况下，体内这两种物质量不多，均可在血浆中被缓冲。糖尿病酮症酸中毒时这两种物质大量增多，超过血液缓冲能力，即可发生酸中毒。

3）水、电解质平衡失调：由于严重高血糖症会加重渗透性利尿，当血糖水平超过16.7mmol/L(300mg/dl),高于肾糖阈水平时，临床上题诗脱水或有肾功能损害。肾脏在排泄大量葡萄糖时丢失大量的水份和盐，大量的酮体从肾、肺排出时也可带走大量水份，并且作为远端肾小管不吸收的阴离子与钠和钾盐一同从尿中排泄，导致这些电解质进一步丢失。此外，厌食、恶心、呕吐等胃肠道症状可使水、钠摄入进一步减少。酸中毒时，钾离子从细胞内释出至细胞外，经肾小管与氢离子竞争排出使失钾更为明显，但由于失水甚于失盐，血液浓缩，故治疗前血钾浓度可正常或偏高，而随着治疗中补充血容量、注射胰岛素、纠正酸中毒后，可发生严重低血钾，故治疗中应密切注意血钾水平。

4）携带氧系统失常：氧离曲线系统失常：氧离曲线可反映红细胞向组织的供氧能力，并受血Ph值、PCO2和2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）等的影响。糖尿病酮症酸中毒时，酸中毒可使血Ph值降低，PCO2升高，血红蛋白与氧的亲和力降低，氧离曲线右移，有利于向组织供氧。2，3-DPG是红细胞中糖酵解支路的产物，酸中毒时，2，3-DPG降低，可使血红蛋白与氧的亲和力增加，氧离曲线左移，供氧减少，此效应相对较弱，但缓慢而持久。

5）心、肾功能障碍：水、电解质代谢紊乱，尤其是严重低钾血症有引起心律失常、心脏骤停的危险。严重失水导致肾血流量和肾小球滤过率降低，以至少尿、尿闭、甚至发生肾功能衰竭。

6）周围循环衰竭和中枢神经功能障碍：电解质和水份的大量丢失导致严重脱水，血容量减少，加以酸中毒引起的微循环障碍，若未能及时纠正，最终可导致低血容量性休克，血压下降。同时，酸中毒和脱水可引起中枢神经功能障碍，出现不同程度的意识障碍、昏迷，后期可发生脑水肿。