[转帖]系统生物学——21世纪生物学的主流研究方法

王不留行

系统生物学——21世纪生物学的主流研究方法


随着还原论的现代医学从器官、细胞、基因乃至分子一步步解析研究的深入，20世纪的生物学也经历了从宏观到微观的不断发展过程，然而人们在为医学科技飞速发展取得的成就不断欢欣鼓舞的同时，面对海量的研究数据以及现代医学的实际困境，迷惑和疑问也与日俱增——人们曾经寄予厚望的基因研究并没有能够真正解开疾病的奥秘，分析和还原的研究思路正在受到越来越多的质疑，此时，系统生物学作为对现代还原的一个“反动”诞生了，系统生物学的产生源于目前生物学研究本身固有的局限性，很快受到了各国科学家的重视。
上个世纪，分子生物学主要集中于研究单独的个体成分，例如DNA结构，基因，蛋白质，以及他们之间有限的交互作用。尽管对一个复杂的生物系统来说，对基因和蛋白质的研究是非常重要的，但是仅仅这些尚不能充分揭示一个生物系统的信息。整个系统的功能是通过基因、蛋白质以及环境之间不同层次的交互作用来体现和完成的。因此，一切没有用系统方法去考虑、分析和推理的研究基本上是徒劳的，而从系统角度来理解一个生物系统应当成为生物学研究的主要方法。要理解一个生物系统的行为，尤其是其动态行为，关键在于采用系统的方法，对通过观察得到的实验数据来进行分析，建立数学模型，并通过利用模型对真实生物系统的预测来验证模型的有效性，从而揭示出生物体系所蕴涵的奥秘。我们有理由相信，系统生物学将带来一场生物学的革命，它的发展，将对我们目前所认识的生物体系产生深远的影响。

什么是系统生物学（systems biology）？根据美国生物学家莱洛伊·胡德胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。在20世纪80年代中期发明了DNA测序机、DNA合成机、蛋白质测序机和蛋白质合成机的美国生物学家莱洛伊·胡德于2000年1月用500万美元创建了系统生物学研究所，系统生物学也因此而诞生，成为了一门崭新的生物学新分支。

胡德曾就系统生物学打过一个非常恰当的比方，他以汽车研究为例说明了系统生物学。若要了解汽车是如何运行的，传统的做法是建立若干个专家小组，每个小组只研究部件、齿轮、制动器及点火器等。而系统生物学则试图采用最新的科学发现来解释整个汽车系统的所有部件，在各个层次上彼此之间的关系。最终以系统方法将不同的测量数据整合起来，利用数学模型深入了解汽车的结构和功能，这就是系统生物学的整个思路。它先取得一个生物系统，辨识出各种因素，然后在一个模型系统中使这个生物系统动起来。在DNA、RNA、蛋白质相互作用及信息网络方面整合所获得的信息，然后开发出能描述系统结构和行为的数学模型。他认为，我们目前的研究仍然处于了解数学模型形成的早期阶段，一旦完成这一模型，它将能处理潜在的药物副作用等问题。

系统生物学的基本工作流程有四个阶段。第一，对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型；第二，系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合；第三，把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行优化；第四，根据优化后模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行优化。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。

信息是系统生物学的基础。在前分子生物学时代，生物学家把生命视为具有特殊“活力”的有机体，遵循着无机界不存在的法则进行生命活动。在分子生物学时代，研究者们把生命视为一架精密的机器，由基因和蛋白质根据物理、化学的规律来运转。在后基因组时代，像胡德这种类型的科学家，把生命视为信息的载体，一切特性都可以从信息的流动中得到实现。胡德提出，应该把生物学视为一门信息科学。这个观点包含有三层意思。首先，生物学研究的核心——基因组，是数字化的（digital）。生物学与所有其他学科，如物理学、化学、地理学，是完全不一样的科学，因为生物学以外的学科都只能通过类比的方式（analog）进行分析。既然生物学研究的核心是数字化的，因此生物学可以被完全破译。从理论上说，我们对生物学的把握应该超过其他任何一门学科。其次，生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络。显然，由一段DNA序列组成的基因是数字化的。值得强调的是，基因调控网络的信息从本质上说也是数字化的，因为控制基因表达的转录因子结合位点也是核苷酸序列。生物学是信息科学的第三层意思是，生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。一般说来，生物信息以这样的方向进行流动：DNA→mRNA→蛋白质→蛋白质相互作用网络→细胞→器官→个体→群体。这里要注意的是，每个层次信息都对理解生命系统的运行提供有用的视角。因此，系统生物学的重要任务就是要尽可能地获得每个层次的信息并将它们进行整合。

根据系统论的观点，构成系统的关键不是其组成的物质，而是组成部分的相互作用或部分之间的关系。这些相互作用或者关系，从本质上说就是信息。换一个角度来说，生命是远离平衡态的开放系统，为了维持其有序性，生命系统必须不断地与外部环境交换能量，以抵消其熵增过程。奥地利物理学家薛定谔早在1940年代发表的著作《生命是什么？》中就已指出，生命以“负熵流”为食，而“负熵”其实就是信息的另一种表示方法。因此，我们可以这样说，生命系统是一个信息流的过程，系统生物学就是要研究并揭示这种信息的运行规律。

干涉是系统生物学的钥匙。系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面是要揭示系统的行为方式。相比之下，后一个任务更为重要。也就是说，系统生物学研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。

凡是实验科学都有这样一种特征：人为地设定某种或某些条件去作用于被实验的对象，从而达到实验的目的。这种对实验对象的人为影响就是干涉（perturbation）。传统生物学采用非干涉方法如形态观察或分类研究生物体。20世纪形成的分子生物学等实验生物学的特点就是，科学家可以在实验室内利用各种手段干涉生物学材料，如通过诱导基因突变或修饰蛋白质，由此研究其性质和功能。系统生物学同样也是一门实验性科学，也离不开干涉这一重要的工具。

系统生物学中的干涉有这样一些特点。首先，这些干涉应该是有系统性的。例如人为诱导基因突变，过去大多是随机的；而在进行系统生物学研究时，应该采用的是定向的突变技术。上面所提到的对酵母的系统生物学研究，胡德等人就是把已知的参与果糖代谢的9个基因逐一进行突变，研究在每一个基因突变下的系统变化。果蝇从受精开始到形成成熟个体一共有66个典型的发育阶段，不久前科学家利用基因芯片技术，对每一个发育阶段的基因表达谱进行了系统的研究。这也是一类系统性的干涉方式。其次，系统生物学需要高通量的干涉能力，如高通量的遗传变异。现有技术已经能做到在短时间内，把酵母的全部6000多个基因逐一进行突变。对于较为复杂的多细胞生物，可以通过RNA干涉新技术来实现大规模的基因定向突变。随着研究技术的发展，一定还会有许多新的干涉技术应用于系统生物学。

需要提请人们注意的是，以测定基因组全序列或全部蛋白质组成的基因组研究或蛋白质组研究等“规模型大科学”，并不属于经典的实验科学。这类工作中并不需要干涉，其目标只是把系统的全部元素测定清楚，以便得到一个含有所有信息的数据库。胡德把这种类型的研究称为“发现的科学”（discovery science），而把上述依赖于干涉的实验科学称为“假设驱动的科学”（hypothesis-driven science），因为选择干涉就是在做出假设。系统生物学不同于一般的实验生物学就在于，它既需要“发现的科学”，也需要“假设驱动的科学”。首先要选择一种条件（干涉），然后利用“发现的科学”的方法，对系统在该条件下的所有元素进行测定和分析；在此基础上做出新的假设，然后再利用“发现的科学”研究手段进行新研究。这两种不同研究策略和方法的互动和整合，是系统生物学成功的保证。

还需要强调的是，在注重这两类研究手段的同时，不应该忽略系统生物学的另一个特点——对理论的依赖和建立模型的需求。在本文一开始介绍系统生物学的概况时，特别指出过，系统生物学的理想就是要得到一个尽可能接近真正生物系统的理论模型；建模过程贯穿在系统生物学研究的每一个阶段。离开了数学和计算机科学，就不会有系统生物学。也许正是基于这一考虑，科学家把系统生物学分为“湿”的实验部分（实验室内的研究）和“干”的实验部分（计算机模拟和理论分析）。“湿”、“干”实验的完美整合才是真正的系统生物学。

从某种意义上说，系统生物学在中国有很好的基础。我们的传统医学就是把人体视为一个系统，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统的状态。传统科学的缺点在于，它只能进行“黑箱操作”，不能解释系统的内部组成成分和动力学过程。而系统生物学则把生物系统化为“白箱”，不仅要了解系统的结构和功能，而且还要揭示出系统内部各组成成分的相互作用和运行规律。

信息整合是系统生物学的灵魂。作为后基因组时代的新秀，系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于，它是一种整合型大科学。首先，它要把系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）整合在一起进行研究。系统生物学研究所的第一篇研究论文，就是整合酵母的基因组分析和蛋白质组分析，研究酵母的代谢网络。由于不同生物分子的研究难度不一样，技术发展程度不一样，目前对它们的研究水平有较大的差距。例如，基因组和基因表达方面的研究已经比较完善，而蛋白质研究就较为困难，至于涉及生物小分子的代谢组分的研究就更不成熟。因此，要真正实现这种整合还有很长的路要走。对于多细胞生物而言，系统生物学要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。《科学》周刊系统生物学专集中一篇题为“心脏的模型化——从基因到细胞、到整个器官”的论文，很好地体现了这种整合性。我们知道，系统科学的核心思想是：“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质；对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质，是系统生物学面临的一个带根本性的挑战。系统生物学整合性的第三层含义是指研究思路和方法的整合。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。首先是在DNA水平上寻找特定的基因，然后通过基因突变、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基础上，研究蛋白质的空间结构，蛋白质的修饰以及蛋白质间的相互作用等等。基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究，即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。而系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。此外，系统生物学还是典型的多学科交叉研究，它需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与。

系统生物学的整合性可以体现在两种不同的策略上。第一种就是胡德和系统生物学研究所采用的方式，选定一个较为简单的系统，如单细胞生物酵母，然后分析尽可能多的构成成分——基因组、转录组、蛋白质组、相互作用组，以揭示整个系统的行为。另外一种策略是吉尔曼（A. G. Gilman）领导的“信号转导联军”采用的，以一个较为复杂的系统（G蛋白介导的和与其相关的细胞信号转导系统）为研究对象，采用尽可能多的研究手段去进行分析。

系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用。通过系统生物学的研究，设计和重构植物和微生物新品种，以提升农业和工业生物技术产业，开拓能源生物技术、材料生物技术和环境生物技术等新产业也取得较快进展。美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台，以推动环境生物技术和能源生物技术产业的发展。系统生物学将不仅推动生命科学和生物技术的发展，而且对整个国民经济、社会和人类本身产生重大和深远的影响。
未来的21世纪，将是“系统”的世纪！同样，21世纪的生命科学也将迎来系统的春天，系统生物学作为一枝后起之秀，虽然它的问世只有短短几年时间，但它已经在世界各地发了芽，正在受到越来越多的人的重视，希望有识之士能够早日了解、重视并运用系统生物学的方法去解决科研中的问题，为人类的科技发展作出自己的贡献。                                                         
（其中所有资料均来源于互联网）


-=-=-=-=- 以下内容由 王不留行 在 2006年12月18日 10:02pm 时添加 -=-=-=-=-
大杂烩的文章，不过也很有意思

hulaiyuan

中医理论体系巨系统可容纳补充如基因、蛋白质等系统。但是需要科研所专业人士中西医结合才能体现其梦想成真。

胡来元

理。