恶病质
【定义】
癌症恶病质是指癌症病人出现食欲不振、极度消瘦、全身代谢改变等表现的综合征,一般出现在晚期癌症病人。在>80％ 的晚期肿瘤病人中都存在恶病质，而以胰腺癌与胃癌的发生率最高。其主要症状有厌食、早饱、肌力软弱、消瘦等，体重下降是其最明显也是最重要的结果，往往这些病人并非死于肿瘤本身，而是死于严重的体重下降。除了直接导致病人死亡外，它最主要的危害在于极大的影响了病人的生活质量。恶病质以肌肉及脂肪组织的丢失为特点。肿瘤病人的体重降低不同于单纯性饥饿引起的体重降低，在饥饿状态的初期，肌糖原和肝内增加的葡萄糖以及由肌肉组织来源的糖原性氨基酸被机体利用。在长期饥饿状态下，脂肪被利用做燃料，在非肿瘤性厌食症病人中，3／4的体重丢失是由于脂肪减少，而仅有一小部分来自肌肉组织。而在肿瘤恶病质病人中，脂肪和肌肉组织的减少是相等的．肿瘤病人中常有厌食症，而且体内结构的改变和单纯性饥饿并不相同，肌肉和脂肪的丢失在食物摄人量降低之前就发生了，与单纯性饥饿相比较，摄人过量的卡路里并不能恢复癌性恶病质体内结构。癌症病人体重下降的发生率常与肿瘤类别有关，胰和胃癌最为严重；而体表肿瘤体重下降较轻，如果肿瘤已到只能姑息治疗阶段，几乎所有病人均有明显的体重下降。
恶病质诸多症状表现属中医“虚劳”范畴。据载,虚劳多由积渐成,大抵病久体羸叫“虚”,久虚不复叫“损”,损极不复谓“劳”。恶病质乃是由于患者久病不愈,气血阴阳不足,脏腑功能衰竭,脾失运化,肌肤失于濡养所致。《素问•玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死⋯⋯”的记载，就与恶病质的症状极其相似。主症为消瘦、食欲下降、神疲乏力。同时由于发病部位不同,癌症种类不同,患者体质不同,还可出现疼痛、梗阻、出血、发热、腹胀、泄泻、便秘等各异的症状。癌症一旦发展到恶病质,手术、放射、化疗都难以施行。中医认为邪毒鸱张,正气亏损,攻之不得,补之不受。
恶病质大多发生在肿瘤进展期，但也可见于肿瘤早期。许多研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系。恶病质的发生机制很复杂，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用，从而引起恶病质。一般认为与肿瘤能量消耗增加、摄入不足、中间代谢紊乱、谷氨酰胺、细胞因子等有关。
一、消耗增加
肿瘤细胞过度增生需要大量的原料和能量；肿瘤细胞又以糖酵解为主要供氧形式而导致乳酸增加，肝脏需将乳酸转化成糖以便肿瘤利用，如此恶性循环，造成大量的能量消耗和糖的低效利用；另外，恶病质的癌症病人代谢异常，脂肪、蛋白质分解增加。
摄入不足 由于肿瘤性、治疗性厌食的影响，机体对营养摄取不足。因肿瘤本身的局部作用、味觉改变、食欲降低、下丘脑功能不良、饱感调节机制异常及条件反射而引起厌食；许多化疗药物引起恶心、呕吐、粘膜炎症及胃肠功能不良；放疗可产生类似的急性期副作用，还可造成肠道狭窄；手术后可出现肠梗阻、败血症所致的高代谢症候群，还有因住院患者经常被限制进食足够的营养物质(医源性营养不良)。
二、代谢紊乱
肿瘤恶病质常出现葡萄糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢异常。Shaw 和wolfe等证实消化道肿瘤患者肝脏糖异生增加的程度与肿瘤负荷成正相关[2]。因为对胰岛素的敏感性下降，瘤体很大的患者即使是给予葡萄糖输注的同时，其内源性的葡萄糖生成也并不受限制；gundholm等发现，胰岛索13细胞受体对葡萄糖负荷的敏感性下降，表明荷瘤机体处于类似于糖尿病的状态[3]。由于胰岛素对组织的合成代谢非常重要，所以这种改变对组织的消耗起着很大的作用。
三、谷氨酰胺
谷氨酰胺是许多肿瘤赖以生长的主要原料，为肿瘤线粒体极好的氧化底物，肿瘤对循环中谷氨酰胺的摄取率比相应正常器官高5O 。因为瘤体必须与宿主竞争氨基酸，而瘤体内血管较少，故它们必须建立高效的机制以摄取营养，特别是在较血浆的营养水平低的环境中(如瘤体内)。研究表明，来源于不同细胞株的实体瘤细胞，无论其组织来源如何，Na 依赖的谷氨酰胺转运几乎均靠一个高效、高亲和力载体来完成，每种类型细胞的谷氨酰胺载体都有一系列动力学参数，但是氮基酸受抑制的机制几乎相同，这与外周系统的ASC载体系列对氨基酸的摄取有关[7 。
四、细胞因子
细胞因子是机体对生长中的肿瘤反应的重要调节因子，是生长着的肿瘤诱发宿主机体细胞产生的多肽信号，它介导着肿瘤宿主体内多种营养和代谢紊乱的过程。包括促恶病质因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素–1(1L–1)、IL–6、r–干扰素(INF–r)等，抗恶病质因子如可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、II 一1受体拮抗物(IL–Ira)、IL–4、Il–lO等，肿瘤恶病质的发生与此两类细胞因子综合作用有关[8]。促恶病质因子有刺激基础代谢率、葡萄糖的吸收，动员贮存中的蛋白质和脂肪的利用，减低脂肪细胞脂蛋白脂酶的活性，增加肌肉氨基酸的释放，激发肝脏氨基酸转运活性等作用。
【诊断标准】
(1) 3月来渐进性消瘦，体重比原始体重(诊断时)下降≥7.5%；或IBM指标<80%
【注BM=实际体重/理想体重×100%；理想体重(kg)=身高(cm)一105】
(2)伴有食欲不振（食欲差，食量比健康时减少1/3）、乏力者。
(3)总蛋白<55g/l；白蛋白<35g/ l；前白蛋白<250mg/l。
符合(1) , (2)两项及(3)中两项标准者诊断为恶病质。
【辨证分型】
肿瘤恶病质的病机是久病不愈，气血阴阳不足，脏腑功能衰竭，脾失运化，肌肤失于濡养所致。
（一）气虚痰湿证
主症：消瘦，咳嗽痰多 ，胸 闷气 短。
次证：神疲乏力，懒言少语
舌脉：舌质淡胖有齿痕，舌苔白腻，脉濡缓或濡滑。
方药： 药用 香砂六君子汤加减
（二）阴虚内热证
主症：形体消瘦 ，咳嗽无痰，咽干舌燥，五心烦热
次证：五心烦热，或午后低热，心烦失眠
舌脉：舌质红，舌苔花剥，或光绛无苔，脉细数 。
方药：药用 六味地黄丸加减
（三）气阴两虚证
主症 ：形削骨瘦 ，咳声低微，气短懒言，口燥咽干。
次证：气短懒言，五心烦热
舌脉：舌质或胖大有齿痕，或红，苔或白厚腻，或苔厚而燥，脉细弱。
方药：药用生脉饮
（四）气滞血瘀证
主症： 日渐消瘦 ，胸背疼痛 ，舌质紫暗。
次证：胸胁或肩背疼痛，痛有定处
舌脉：舌质有瘀斑或紫暗，舌苔簿白，脉弦或涩。
方药：丹栀逍遥散加减
【治疗方案】
癌性恶病质是晚期肿瘤病人常见的一种综合征，由于目前尚无法完全阻止恶病质的进展，所以治疗目的主要是改善病人的生活质量，以及延长病人的生存期。主要包括药物、营养支持。
一、药物治疗
促进食欲、抗分解代谢 (抗细胞因子 )和同化激素类药物为主，以改善患者生活质量和延长生存期。这类药物除了孕激素和皮质醇激素之外，还包括细胞因子拮抗剂、沙立度胺、己酮可可碱、鱼油、褪黑激素、支链氨基酸、中药等。
（一）促进食欲剂
1 孕激素 醋酸甲地孕酮(ＭＡ)和醋酸甲羟孕酮(ＭＰＡ)是人工合成的口服孕激素药物 ,它们目前被认为是治疗癌症厌食-恶病质综合征的最有效和最安全的药物。ＭＡ可以诱导下丘脑产生神经肽 (ＮＰＹ)而刺激食欲 ,调节下丘脑腹内侧核 (ＶＭＨ)——饱食中枢 ,能够减少下丘脑腹内侧核神经元发放冲动并抑制促炎症细胞因子如ＩＬ -1、白细胞介素-6(ＩＬ- 6)和肿瘤坏死因子-α(ＴＮＦ-α)的活性
高剂量合成孕激素对食欲和体重的作用是明显的 ,但药物的剂量、持续时间、开始治疗的最佳时间以及对整个生活质量的影响 ,仍然是不确定的。Jatoi等研究了 421例癌症恶病质患者得出结论：单独补充脂肪酸 (ＥＰＡ)或者同时补充鱼油不饱和ＥＰＡ和甲地孕酮 ,并不比单独使用甲地孕酮对食欲和体重改善作用明显
ＭＡ和ＭＰＡ两者都能够诱发血栓形成、子宫出血、外周水肿、高血糖、高血压、肾上腺抑制和肾上腺功能减退 (如果突然停药的话 )等副作用 ,因此应用于那些伴有血栓性疾病、心脏病以及其他有风险的疾病的癌症恶病质患者时应特别小心
2 糖皮质激素 糖皮质激素广泛用于与癌症恶病质相关的治疗。作用机制主要是抑制前列腺素活性以及白细胞介素 1(ＩＬ- 1)和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)的产生。大多数研究显示糖皮质激素的有效作用最多持续 4周，这些作用包括促进食欲、改善体力状态和控制疼痛等，但是这些研究显示并不能增加患者体重
延长激素治疗时间可以导致患者虚弱、精神错乱、骨质疏松症和抑制免疫反应等，所以激素主要用于晚期癌症患者。推荐剂量每日为 1ｍｇ/ｋｇ以下的泼尼松。
（二）细胞因子拮抗剂
在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的结果，人们的注意力均集中在最后的病理过程中，采取各种治疗措施，进行标准的营养支持，提供肿瘤病人适当的营养物质和热能。然而，由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制不断地被揭示，既然肿瘤生长和免疫系统作用导致细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器官的特殊受体上发挥协同作用。细胞因子可能通过自身分泌或旁分泌机制，影响宿主代谢，最终产生恶病质。基于该理论基础．因而就提出r一系列新的防治措施，有目的、选择性地抑制细胞因子的合成和作用，或者纠正细胞因子所造成的代谢异常。
1.ＴＮＦ-α
ＴＮＦ-α是由巨噬细胞分泌的蛋白分子，也可由肿瘤细胞产生，是最早证实与肿瘤恶病质有关的因子 。ＴＮＦ-α可通过抑制脂蛋白脂酶 (ＬＰＬ)而参与癌症恶病质的诱导,ＬＰＬ可促使脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸 ,并转变为脂肪。实验动物注射TNF-α可诱导厌食、体重减轻和恶病质的发生 ,伴随恶病质的肿瘤生长 ,ＴＮＦ-α也随之升高;用ＴＮＦ-α抑制剂注入瘤体，肿瘤生长不受限制 ,但恶病质症状得到改善。用ＴＮＦ-α抗体可抑制实验动物恶病质的发生 ,明显提高ＬＰＬ的活性 ,这种作用随肿瘤生长而消失。
3.ＩＬ- 6
巨噬细胞和成纤维细胞产生 ,亦可由肿瘤细胞自身分泌。它是一种多功能细胞因子 ,在各种肿瘤中主要调节细胞生长和凋亡。ＩＬ- 6可降低LPL的活性 ,刺激巨噬细胞产生ＩＬ-1，后者可使ＩＬ- 6的浓度增加。ＩＬ- 6免疫单抗可抑制恶病质的发展。血清ＩＬ- 6水平在肺癌患者中升高 ,与患者急性阶段反应、营养失调和短期生存时间相关。
4.沙立度胺
是ＴＮＦα的抑制剂，在获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)相关的恶病质病人中 ,给予沙立度胺 300ｍｇ/ｄ，可以改善一般状况、增加体重。Hsu等认为用低剂量的沙立度胺是安全的，并且能在少数实体瘤中，如晚期肝癌患者中诱导明确的抑制肿瘤反应。此外，在晚期肿瘤病人中，它可以改善失眠，抑制恶心，增加食欲。实验表明，它具有抑制血管生成和免疫调节的特点从而具有抗肿瘤作用。美国FDA在1995年批准了沙立度胺用来治疗AIDS相关的厌食症 ,并随后准予其用于癌性厌食-恶病质。但也存在相反的报道，Teo等报道高剂量沙立度胺在比格犬的研究中并没有引起体重、食物消耗、神经系统、内分泌系统功能等改变。
（三）同化激素类药物
这些药物包括生长激素、胰岛素样生长因子(ＩＧＦ- 1)、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物，它们都能够促进蛋白质合成或者抑制蛋白质分解。生长激素对糖代谢具有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用 ,通常情况下 ,表现为抗胰岛素样作用，使血糖升高。生长激素具有提高营养物质的转换率，促进蛋白质的合成，纠正负氮平衡的作用，临床上表现为体重增加、上臂肌肉周径增加和肌力下降减少等。近年来研究表明ＩＧＦ- 1在基础状态和应激条件下调节肌肉蛋白合成与分解起到重要作用。
（四）其他药物
1.ＥＰＡ ＥＰＡ是一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富。它可以通过抑制ＮＦ-κＢ而抑制ＩＬ-6基因启动子，从而减少ＩＬ -6的产生。在胰腺癌病人中，发现其可以抑制ＩＬ- 6的产生及减少肝细胞产生急性相蛋白,而且可以稳定体重。动物实验还发现其有抗肿瘤的作用。目前，虽然仍缺少相关的大型临床对照试验 ,但ＥＰＡ作为抗恶病质药物的应用前景被广泛看好。
二、辨证施治
（一）汤剂
1.气虚痰湿证
治则：益气健脾化湿
方药： 药用 香砂六君子汤加减
党参12克 白术12克 茯苓12克 炒米仁15克 炒淮山12克 鸡金6克 红枣15克 陈皮6克，半夏12克。神曲9克 鸡金6克
2.阴虚内热证
治则：养阴清热
方药：药用 六味地黄丸加减
山药 12克 泽泻15克 茯苓15克 丹皮15克 熟地黄12克 萸肉 15克
神曲9克 鸡金6克
3.气阴两虚证
治则：养阴益气
方药：药用 参麦饮加减
党参 15克 麦冬 15克 五味子15克 南沙参12克 北沙参12克 陈皮9克 神曲9克 鸡金6克
4.气滞血瘀证
治则：疏肝理气
药用：丹栀逍遥散加减
丹皮 9克 栀子 12克 当归 9克 芍药12克 柴胡 9克 茯苓12克 白术15克 甘草9克 生姜 6克 薄荷6克 谷芽12克 麦芽12克
（二）中成药
静脉制剂中成药
1. 康莱特注射液 200ml 每日1次 静滴 连用21天
2. 爱迪注射液 80-100 ml 每日1次 静滴 连用21天
3. 参麦注射液等 30-60 ml 每日1次 静滴 连用14天
二、营养治疗
PN在肿瘤病人中应用广泛 ，但效果不理想，并发症较多。并且 PN是否可以促进肿瘤生长还存在争议。但在某些特定情况下使用 PN是有效的。当病人营养状况极差而无法耐受抗肿瘤治疗时，给予一定的 PN是适当的。如在严重营养不良的胃肠道肿瘤病人术前给予 PN，可以减少并发症及病死率。而术后可以维持或改善营养状况，促进伤口愈合，降低感染率。对于某些无法根治的癌性肠梗阻病人，PN往往是维持生命的唯一方法。据报道，其平均生存期从 l7天到 3.7个月不等.
目前 ，含有特殊底物如精氨酸、谷氨酰胺 、∞－3 脂肪酸和支链氨基酸的免疫营养制剂 已投入临床，但其对于癌性恶病质的疗效，仍有待于大型临床试验证实。尽管有针对癌性恶病质 的各种治疗方法，其总体的治疗效果不佳，均不能逆转其进展。但随着对癌性恶病质发病机制的深入了解，在肿瘤持续存在的基础上，阻断癌性恶病质的发展是有可能实现的。
【治疗策略选择】
癌性恶病质是晚期肿瘤病人常见的一种综合征，由于目前尚无法完全阻止恶病质的进展。针对癌性恶病质的治疗是多方面的，包括药物手术 、营养支持 、物理、社会心理等。但最为常用的还是药物和营养支持治疗。因无法治愈，所以治疗目的主要是改善病人的生活质量，以及延长病人的生存期。
一.药物治疗
现在针对肿瘤恶病质较为成熟的药物治疗主要是食欲刺激剂和一些控制症状药物，而许多代谢调节剂正在研究中或初步应用于临床。药物主要包括食欲刺激剂和代谢调节剂。 食欲刺激剂增加病人的食欲以增加进食量是维持其营养状况的有效方法 ，同时也能明显提高其生活质量。目前，广泛使用而且疗效确切的食欲刺激剂主要是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。癌性恶病质病人代谢改变是最为重要的病因之一 ，所以逆转这些代谢改变的药物成为研究的热点。这些药物主要的作用机制包括下调转录因子 、阻断细胞因子 、促进合成代谢等。
二.营养支持治疗
目前认为，肿瘤病人营养支持的目的，在于维持病人的营养和功能状况 ，耐受各种抗肿瘤治疗的打击，预防或延缓癌性恶病质的发生；而对于胃肠道功能严重受损的病人，它将是维持生命的唯一方法。如果肠道功能存在，则肠内营养支持的效果最好，尤其对于那些无法吞咽的头、颈或食管癌病人，它可以维护肠黏膜屏障和免疫功能。
中药应用要点
恶液质是癌症晚期大多数病人表现出的机体功能衰退 、营养代谢紊 乱的一系列症候群，病情复杂，治疗时应掌握辨证与辨病相结合、扶正与祛邪相结合、局部与整体相结合三要点，从复杂的病情中找准不平衡点，在注重调理后天脾胃的基础上，调节阴阳、寒热、虚实。中药治疗象一把钥匙，透过错综复杂的黑糖，拨动晚期癌症病人之枢纽，平衡协调内环境，提高机体的免疫功能，从而控制或杀灭癌细胞。
一.局部与整体相结合
由于恶病质病人正气虚弱,食欲减退,消瘦乏力,气血、阴阳、脏腑等多方面不平衡,所以即使采用调治,也必须非常谨慎。用温则伤阴,用凉则亡阳,补则碍胃,泻则伤正。对于恶病质的病人,必须从整体调整,创造一个良好的内环境,增强免疫功能,达到延长生命、提高生活质量的目的。
二.辨证与辨病相结合
中医的辨证与西医的辨病相结合,可以取长补短。西医辨病,可以了解肿瘤生长的部位,细胞良恶程度,癌症的发展及预后,找出产生恶病质的原因,为中医辨证提供一定的依据。中医认为肿块是痰、血瘀、热毒相结合而成,但到恶病质时,由于体质不能耐受,攻痰、化瘀、清热解毒有时难以下手。根据辨证施治的原则,不应急图攻癌,而应调和气血,扶正固本,特别是健运中州,建立一个良好的内环境。
三.扶正与祛邪相结合
“邪之所凑,其气必虚。”患癌后,邪气亢盛,正气虚损。虚损的结果是免疫功能下降,加速癌症扩散,形成恶性循环。恶病质的病人为正不胜邪,故扶正固本,保护机体免疫功能至关重要。在这一点上,无论中医还是西医,都已形成共识。
【疗效评价】[4]
临床症状
表 1症状分级表
症状 0 度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度
咳嗽 无 偶咳 间断咳嗽 咳嗽频作 咳嗽剧烈
咳血 无 晨起痰中偶有血丝 痰中有血丝 痰中带血,量少 咳血,量多
胸痛 无 偶有胸痛,不须服药 胸痛轻微,服用Ⅰ级止痛药 胸痛明显,服用Ⅱ级止痛药 胸痛剧烈,服用Ⅲ级止痛药
发热 无 <37.5℃ <38.5℃ <39.5℃ ≥39.5℃
气短 无 稍感气短 活动后气短 动则气促 卧床也气促
乏力 正常 活动后乏力 活动后乏力不易恢复 休息时感乏力 需卧床
胃纳 正常 饭量稍少 饭量为原来的 2/3 饭量为原来的
口干 无 轻微 口干欲饮 口干喜饮 口干喜饮,饮后难解
注:本研究采用肺癌症状分级法,每个症状的得分合计后乘以 1/8 即折算为百分制得分
显效:治疗后比治疗前提高 70%;
有效:治疗后比治疗前提高 30-70%;
无效:治疗后比治疗前提高小于 30%
(二) 体力状况
按 Karnofsky 分级标准
显效:治疗后比治疗前提高 20 分以上(100 分);
有效:治疗后比治疗前提高 10 分以上(50 分);
稳定: 治疗后比治疗前提高不足 10 分或没有变化(25 分);
无效:治疗后比治疗前下降(0 分)。
【参考文献】
1 黄琦(综述); 江志伟; 黎介寿(审校) 癌性恶病质的药物治疗与营养支持肠外与肠内营养 2004.11.10; 11: 377-379
2.吴俊杰，癌症恶病质的药物治疗，国外医学•药学分册 1999.04.15; 26(2): 76-79
3.赵东利，癌症恶病质及营养支持研究进展，国外医学•护理学分册 1997.09.26; 16(5): 205-207
4.吴建斌，癌肿恶液质病人的营养支持，普外临床 1994.05.30; 9(3): 169-170
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发表于 2007-10-22 18:37:29