毒性中药材及其制剂的药动学研究概况

王圣泉

毒性中药材及其制剂的药动学研究概况  
　 吴 华 ＊ ， 张 兰 桐 　　 河 北 医 科 大 学 药 学 院 药 物 分 析 教 研 室 ， 石 家 庄 市 050017 　  
中图分类号: R969.1;R285.1 　文献标志码: A 　文章编号: 1001－ 0408（ 2005） 01－ 0073－ 02  
     毒 性 中 药 材 及 其 制 剂 是 我 国 中 医 药 的 重 要 组 成 部 分 ， 具 有 较 独 特 的 疗 效 。 但 若 使 用 不 当 ， 就 会 有 致 患 者 中 毒 的 危 险 。 人 们 早 已 对 常 见 的 毒 性 中 药 ， 如 砒 霜 、 生 马 钱 子 、 生 川 乌 、 生 草 乌 、 生 附 子 、 蟾 酥 等 ， 及 其 引 起 的 不 良 反 应 给 予 了 高 度 重 视 。 但 是 ， 对 历 代 本 草 学 著 作 中 没 有 毒 性 记 载 的 药 物 ， 却 未 必 足 够 重 视 。 比 如 ， 马 兜 铃 、 关 木 通 、 广 防 己 、 青 木 香 、 天 仙 藤 等 含 马 兜 铃 酸 的 中 药 材 ， 若 长 期 服 用 ， 可 能 造 成 马 兜 铃 酸 的 蓄 积 ， 导 致 肾 间 质 纤 维 化 ， 引 起 肾 功 能 衰 竭 等 不 良 反 应 。 据 报 道 ， 某 患 有 白 塞 氏 病 的 患 者 连 续 服 用 龙 胆 泻 肝 丸 （ 含 关 木 通 ） 15个 月 ， 共 服 约 6g× 180袋 ， 最 终 导 致 肾 脏 损 害 [1]； 另 一 患 者 因 超 大 剂 量 （ 100g） 煎 服 关 木 通 致 肾 功 能 衰 竭 [2]。
     
     可 见 ， 重 视 安 全 、 合 理 使 用 毒 性 中 药 材 及 其 制 剂 已 刻 不 容 缓 。 而 中 药 药 动 学 可 为 解 决 此 问 题 提 供 有 效 途 径 。 中 药 药 动 学 是 指 在 中 医 药 理 论 指 导 下 ， 利 用 动 力 学 的 原 理 与 方 法 ， 定 量 地 描 述 中 药 已 知 有 效 成 分 、 单 味 中 药 或 中 药 复 方 通 过 各 种 给 药 途 径 进 入 机 体 后 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 和 消 除 等 一 系 列 过 程 的 动 态 变 化 规 律 ， 可 为 临 床 合 理 用 药 提 供 参 考 。 目 前 ， 用 于 研 究 毒 性 中 药 材 及 其 制 剂 的 药 动 学 方 法 主 要 有 以 下 几 种 。
     
     1 体 内 药 物 浓 度 法
     
     对 于 毒 性 成 分 明 确 且 能 用 定 量 分 析 方 法 测 定 的 毒 性 中 药 ， 可 采 用 此 法 。 对 毒 性 中 药 所 含 已 知 毒 性 成 分 进 行 测 定 ， 与 化 学 合 成 药 物 的 测 定 方 法 无 明 显 不 同 ， 主 要 运 用 现 代 分 析 仪 器 ， 测 定 给 药 后 生 物 样 本 （ 血 液 、 尿 液 、 泪 液 、 唾 液 等 ） 不 同 时 间 的 药 物 浓 度 ， 得 到 一 组 药 物 浓 度 － 时 间 数 据 ， 确 定 药 动 学 模 型 归 属 后 ， 得 出 药 动 学 参 数 以 及 药 物 浓 度 － 时 间 曲 线 。 徐 晓 月 等 [3]采 用 反 相 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 马 钱 子 砂 烫 炮 制 品 中 生 物 碱 在 大 鼠 体 内 的 血 药 浓 度 ， 研 究 其 主 要 成 分 士 的 宁 、 马 钱 子 碱 、 士 的 宁 氮 氧 化 物 和 马 钱 子 碱 氮 氧 化 物 在 大 鼠 体 内 的 药 动 学 规 律 。 结 果 表 明 ， 马 钱 子 生 物 碱 在 大 鼠 体 内 代 谢 均 符 合 二 室 开 放 模 型 。 由 此 得 出 4者 的 主 要 动 力 学 参 数 及 消 除 分 布 特 点 ， 为 该 药 在 人 体 内 的 药 动 学 研 究 提 供 参 考 ， 对 保 证 用 药 安 全 有 一 定 意 义 。 庞 志 功 等 [4]采 用 原 子 吸 收 法 测 定 家 兔 口 服 牛 黄 清 心 丸 （ 含 雌 黄 ） 悬 浊 液 后 ， 体 内 砷 的 分 布 、 血 砷 浓 度 等 ， 并 求 出 主 要 动 力 学 参 数 。 通 过 实 验 可 知 ， 牛 黄 清 心 丸 中 的 砷 属 于 快 速 吸 收 （ T1/2（ ka） =0? 1 485h） 、 超 慢 速 消 除 的 有 害 元 素 （ T1/2（ ke） =4? 043h） ， 在 动 物 体 内 不 能 被 很 好 排 出 。 其 表 观 分 布 容 积 为 248? 1L， 远 远 大 于 体 液 总 量 ， 表 明 组 织 摄 取 量 较 大 。 心 、 肝 、 肺 、 肾 含 砷 量 在 0? 0 232～ 0? 0 352μ g/g之 间 ， 以 肺 中 含 砷 量 最 高 ， 表 明 组 织 摄 取 砷 量 高 于 血 砷 浓 度 。 因 此 ， 如 果 按 正 常 的 用 量 服 药 ， 即 3g/次 ， 2次 /天 ， 绝 不 会 造 成 砷 中 毒 ， 可 以 认 为 是 安 全 、 合 理 的 用 药 。
     
     2 生 物 效 应 法
     
     大 多 数 中 药 制 剂 成 分 复 杂 ， 目 前 尚 不 能 用 理 化 分 析 方 法 测 定 体 液 浓 度 以 了 解 其 在 体 内 的 变 化 过 程 和 规 律 。 因 此 ， 对 于 有 效 成 分 复 杂 或 不 明 确 或 无 合 适 含 量 测 定 方 法 的 中 药 材 及 其 制 剂 可 采 用 此 法 。
     
     2? 1 药 理 效 应 法
     
     该 法 以 药 物 的 药 理 效 应 强 度 为 测 定 指 标 ， 通 过 将 剂 量 － 效 应 关 系 和 时 间 － 效 应 关 系 转 换 为 时 间 － 剂 量 关 系 ， 从 而 求 出 药 动 学 参 数 。 药 理 效 应 法 以 能 定 量 并 可 逆 地 反 映 出 药 物 在 体 内 的 动 态 变 化 药 理 效 应 为 指 标 ， 不 需 要 考 虑 中 药 复 杂 的 化 学 成 分 ， 并 且 其 测 定 的 药 动 学 参 数 对 临 床 更 具 有 参 考 价 值 。 小 活 络 丸 中 含 有 大 量 剧 毒 成 分 ， 其 中 大 部 分 成 分 又 具 有 镇 痛 抗 炎 作 用 ， 为 了 准 确 地 指 导 临 床 用 药 ， 使 毒 性 和 药 效 都 能 得 到 参 数 的 定 量 控 制 ， 刘 延 福 等 [5]选 择 镇 痛 作 用 强 度 为 指 标 ， 以 小 鼠 热 板 法 测 定 不 同 剂 量 、 不 同 时 程 的 痛 阈 ， 借 助 药 物 剂 量 － 效 应 关 系 ， 用 时 程 － 痛 阈 值 推 算 出 各 时 间 的 体 存 药 量 ， 并 得 到 小 活 络 丸 镇 痛 药 效 成 分 的 吸 收 、 消 除 半 衰 期 等 参 数 。 实 验 表 明 ， 小 活 络 丸 用 药 剂 量 在 20～ 100mg/kg之 间 ， 具 有 良 好 的 镇 痛 作 用 ， 镇 痛 药 效 成 分 的 药 效 学 过 程 符 合 二 室 开 放 模 型 。 从 而 得 出 结 论 ： 小 活 络 丸 按 传 统 用 药 方 案 给 药 （ 1丸 /次 ， 2次 /天 ） 一 般 不 会 中 毒 。 王 竹 梅 等 [6]以 家 兔 肌 肉 诱 发 电 位 的 潜 伏 期 为 指 标 ， 对 马 钱 子 散 的 药 效 学 进 行 研 究 ， 结 果 表 明 ， 其 药 效 学 过 程 符 合 血 管 外 给 药 的 一 室 开 放 模 型 ， 并 得 出 药 动 学 参 数 ， 为 马 钱 子 散 的 合 理 用 药 提 供 参 考 。
     
     2? 2 药 物 累 积 法
     
     药 物 累 积 法 又 称 毒 理 效 应 法 ， 其 主 要 利 用 动 物 急 性 累 积 死 亡 率 来 求 算 药 动 学 参 数 。 该 法 具 有 非 特 异 性 ， 只 要 能 致 动 物 急 性 致 死 的 药 物 都 可 采 用 此 法 。 赵 智 强 等 [7]将 药 动 学 中 多 点 动 态 测 定 的 原 理 与 动 物 死 亡 率 测 定 药 物 蓄 积 性 的 方 法 结 合 起 来 ， 观 察 天 麻 钩 藤 饮 、 镇 肝 熄 风 汤 、 建 瓴 汤 3个 平 肝 熄 风 代 表 方 中 毒 性 成 分 在 体 内 的 动 态 变 化 。 其 相 关 药 动 学 参 数 表 明 ， 3方 均 属 二 室 模 型 分 布 ， 基 本 上 属 一 级 动 力 学 消 除 。 但 毒 效 法 测 定 的 给 药 途 径 是 腹 腔 给 药 ， 用 药 量 明 显 大 于 临 床 实 际 用 量 ， 且 测 定 的 是 复 方 中 的 “ 毒 性 成 分 ” 。 因 此 ， 腹 腔 给 药 中 所 呈 现 的 有 毒 成 分 完 全 可 能 与 口 服 吸 收 后 的 各 具 体 有 效 成 分 不 同 ， 其 药 动 学 参 数 也 会 有 明 显 的 差 别 [8]。 黄 芳 等 [9]用 药 物 累 积 法 测 定 普 通 马 钱 子 粉 与 超 细 马 钱 子 粉 小 鼠 灌 胃 后 的 表 观 动 力 学 参 数 。 结 果 表 明 ， 2种 粉 末 均 符 合 一 室 开 放 模 型 ， 超 细 粉 体 既 可 加 快 、 加 大 马 钱 子 在 体 内 的 吸 收 ， 又 可 加 快 其 在 体 内 的 消 除 ， 为 超 细 马 钱 子 粉 在 临 床 上 的 应 用 提 供 了 参 考 依 据 。 龙 绍 疆 等 [10]用 2次 给 药 的 小 鼠 急 性 死 亡 率 法 测 定 了 关 木 通 水 煎 剂 有 毒 总 成 分 的 表 观 毒 代 动 力 学 参 数 。 结 果 表 明 ， 关 木 通 水 煎 剂 中 毒 性 成 分 的 小 鼠 口 服 表 观 半 衰 期 为 31? 87h， 属 于 较 长 半 衰 期 药 物 ， 在 临 床 用 药 时 应 注 意 可 能 发 生 的 蓄 积 毒 性 ， 并 注 意 用 药 间 隔 时 间 。 刘 延 福 等 [11]运 用 药 物 累 积 法 对 附 子 理 中 丸 方 药 进 行 药 动 学 研 究 。 结 果 表 明 ， 附 子 理 中 丸 在 小 鼠 体 内 按 一 级 动 力 学 消 除 ， 呈 二 室 开 放 模 型 ， 在 体 内 极 易 蓄 积 ， 毒 性 虽 低 ， 但 长 期 使 用 也 易 导 致 蓄 积 中 毒 ， 对 消 除 功 能 不 佳 者 更 须 慎 重 。
     
     3 药 动 学 和 药 效 学 结 合 （ PK－ PD） 模 型 的 应 用
     
     中 药 体 内 药 物 浓 度 法 （ 以 血 药 浓 度 法 为 主 ） 是 中 药 药 动 学 研 究 的 主 要 方 法 之 一 ， 该 法 精 确 、 严 谨 ， 其 理 论 也 较 成 熟 。 但 对 于 未 经 分 离 提 纯 的 中 药 提 取 物 而 言 ， 选 择 其 中 的 某 一 成 分 采 用 此 法 进 行 药 动 学 研 究 ， 所 得 到 的 药 动 学 参 数 一 般 难 以 全 面 、 准 确 地 反 映 中 药 提 取 物 在 体 内 的 动 态 过 程 。 药 物 累 积 法 的 测 定 指 标 是 药 物 的 毒 性 作 用 ， 简 单 易 行 ， 但 该 法 的 给 药 剂 量 （ 致 死 量 ） 、 给 药 途 径 （ 腹 腔 注 射 ） 和 观 察 指 标 均 与 中 医 临 床 用 药 有 较 大 差 距 ， 所 测 得 的 药 动 学 参 数 具 有 表 观 性 。 药 理 效 应 法 的 测 定 指 标 是 药 物 的 药 理 效 应 ， 符 合 中 医 用 药 的 整 体 观 ， 但 测 定 较 为 复 杂 ； 另 外 ， 中 药 的 药 理 作 用 是 多 方 面 的 ， 某 种 药 理 作 用 的 药 动 学 参 数 并 不 能 完 全 代 表 该 药 的 全 部 特 点 。 基 于 上 述 原 因 ， 人 们 提 出 了 “ PK－ PD模 型 ” ， 并 应 用 于 中 药 药 动 学 研 究 中 。 李 锐 等 [12]在 四 逆 汤 的 药 动 学 研 究 中 ， 应 用 同 一 来 源 含 药 血 清 ， 分 别 以 乌 头 类 生 物 碱 和 一 氧 化 氮 为 指 标 ， 同 步 进 行 血 药 浓 度 测 定 和 药 理 效 应 测 定 。 二 者 在 犬 体 内 均 呈 一 级 动 力 学 消 除 ， 具 有 一 室 开 放 模 型 的 特 征 。 药 动 学 参 数 K 血 与 K 效 、 T1/2血 与 T1/2效 接 近 ， 均 具 有 药 效 产 生 快 、 作 用 维 持 时 间 长 的 特 点 ， 反 映 出 四 逆 汤 “ 走 而 不 守 ， 守 而 不 走 ” 的 特 性 ； 并 且 ， 四 逆 汤 的 药 动 学 与 药 效 学 参 数 的 相 关 性 较 好 。
     
     4 小 结
     
     毒 性 中 药 是 我 国 传 统 医 药 中 不 可 缺 少 的 部 分 ， 某 些 中 药 的 效 能 很 高 但 毒 性 较 大 ， 长 期 以 来 未 被 充 分 利 用 。 因 此 ， 加 强 毒 性 中 药 的 质 量 控 制 、 开 展 治 疗 药 物 监 测 已 成 为 毒 性 中 药 合 理 应 用 的 关 键 环 节 ， 其 具 体 措 施 有 ： （ 1） 加 强 毒 性 中 药 材 的 加 工 和 炮 制 ， 使 之 “ 减 毒 增 效 ” ； （ 2） 增 加 新 的 药 物 剂 型 ， 改 进 传 统 制 剂 工 艺 ， 减 低 毒 性 ， 扩 大 毒 性 中 药 材 的 治 疗 范 围 及 用 途 ； （ 3） 进 一 步 开 展 毒 性 中 药 药 动 学 研 究 。 近 年 来 ， 相 伴 毒 代 动 力 学 [13]是 国 外 关 注 的 新 动 向 ， 是 药 动 学 与 毒 理 学 的 结 合 及 互 为 拓 展 。 相 伴 毒 代 动 力 学 可 定 义 为 大 于 治 疗 剂 量 的 药 物 在 毒 理 实 验 动 物 种 属 中 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 及 消 除 动 力 学 研 究 。 国 内 “ 证 治 药 动 学 ” 、 “ 时 辰 药 动 学 ” 、 “ 中 药 血 清 药 理 学 ” 等 几 种 中 药 药 动 学 新 假 说 的 提 出 和 应 用 ， 使 我 国 中 药 药 动 学 的 研 究 水 平 不 断 提 高 。 但 国 内 有 关 毒 性 中 药 药 动 学 的 研 究 报 道 不 多 。 若 能 将 新 方 法 、 新 假 说 与 PK－ PD模 型 结 合 ， 建 立 药 效 － 药 动 － 时 间 三 维 模 型 ， 阐 明 药 物 在 体 内 动 态 变 化 的 规 律 性 ， 揭 示 药 物 在 效 应 部 位 作 用 的 特 性 ， 则 可 设 计 合 理 给 药 方 案 ， 扬 长 避 短 ； （ 4） 积 极 开 展 治 疗 药 物 监 测 ， 为 毒 性 中 药 材 及 其 制 剂 的 临 床 合 理 用 药 提 供 科 学 依 据 。
     
     参 考 文 献
     
     [1] 张 印 ， 窦 永 起 ． 服 龙 胆 泻 肝 丸 引 起 肾 毒 性 1例 [J]． 中 国 中 药 杂 志 ， 2002， 27（ 8） ： 633?
     
     [2] 王 立 ， 王 亚 平 ， 同 生 志 ． 超 大 量 煎 服 关 木 通 致 肾 功 能 衰 竭 1例 [J]． 中 国 中 药 杂 志 ， 2002， 27（ 9） ： 710?
     
     [3] 徐 晓 月 ， 蔡 宝 昌 ， 潘 扬 ， 等 ． 马 钱 子 生 物 碱 在 大 鼠 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 [J]． 药 学 学 报 ， 2003， 38（ 6） ： 458?
     
     [4] 庞 志 功 ， 汪 宝 琪 ， 涂 勤 ， 等 ． 牛 黄 清 心 丸 中 砷 的 研 究 [J]． 西 安 医 科 大 学 学 报 ， 1997， 18（ 4） ： 482?
     
     [5] 刘 延 福 ， 赵 福 民 ， 周 毅 生 ， 等 ． 小 活 络 丸 镇 痛 药 效 成 分 的 药 物 动 力 学 研 究 [J]． 中 成 药 ， 1994， 16（ 3） ： 34?
     
     [6] 王 竹 梅 ， 陈 明 晖 ， 李 成 韶 ， 等 ． 马 钱 子 散 对 家 兔 肌 电 潜 伏 期 的 影 响 及 其 药 效 动 力 学 研 究 [J]． 中 成 药 ， 2000， 22（ 4） ： 280?
     
     [7] 赵 智 强 ， 陆 跃 鸣 ， 俞 晶 华 ， 等 ． 药 物 累 积 法 探 讨 天 麻 钩 藤 饮 等 3方 的 体 内 毒 效 动 力 学 [J]． 南 京 中 医 药 大 学 学 报 （ 自 然 科 学 版 ） ， 2000， 16（ 5） ： 284?
     
     [8] 任 天 池 ， 王 玉 容 ， 曾 立 品 ， 等 ． 用 药 物 累 积 法 考 察 九 分 散 和 疏 风 定 痛 丸 的 药 物 动 力 学 实 验 [J]． 中 成 药 ， 1991， 14（ 7） ： 162?
     
     [9] 黄 芳 ， 郭 立 玮 ， 金 万 勤 ． 药 物 累 积 法 测 定 普 通 马 钱 子 粉 与 超 细 马 钱 子 粉 的 表 观 药 动 学 参 数 [J]． 南 京 中 医 药 大 学 学 报 （ 自 然 科 学 版 ） ， 2001， 17（ 3） ： 162?
     
     [10] 龙 绍 疆 ， 胥 林 波 ， 仇 炎 炎 ， 等 ． 关 木 通 的 表 观 毒 代 动 力 学 参 数 的 测 定 [J]． 中 药 药 理 与 临 床 ， 2003， 19（ 1） ： 19?
     
     [11] 刘 延 福 ， 周 毅 生 ， 叶 缨 ， 等 ． 附 子 理 中 丸 方 药 的 药 物 动 力 学 研 究 [J]． 中 成 药 ， 1992， 14（ 8） ： 6?
     
     [12] 李 锐 ， 宴 亦 林 ， 周 莉 玲 ， 等 ． 四 逆 汤 的 药 动 学 研 究 [J]． 中 成 药 ， 2002， 24（ 10） ： 777?
     
     [13] 吴 民 淑 ， 王 广 基 ． 国 外 相 伴 毒 代 动 力 学 研 究 进 展 [J]． 药 学 进 展 ， 1999， 23（ 6） ： 321?