Nature | 重症新冠患者体内出现不明原因血块，针对性研究和治疗刻不容缓

南京陈斌

紫色的皮疹、肿胀的腿、堵塞的血管和突然死亡，这是重症新冠肺炎（COVID-19）患者常见的并发症，而患者体内异常凝血生成的大大小小的血块就是这些并发症背后的元凶！任何患有严重疾病的人都有发生血栓的风险，但住院的新冠肺炎患者似乎更为容易。

来自荷兰和法国的研究表明，20%到30%的重症新冠肺炎患者体内出现血块。目前，科学家们已经提出一些合理的假设来解释这一现象的发生，然而，随着死亡人数的剧增，研究人员不得不竞相测试凝血抑制药物。

近日，Nature News刊发了一篇题为：Coronavirus blood-clot mystery intensifies 的文章，对重症新冠患者出现的异常凝血现象及其针对性治疗方法进行报道。

南京陈斌

双重打击

血凝块是由细胞和蛋白质组成的胶状团块，同时也是人体止血的机制。一些研究发现凝血已经成为重症新冠患者的一个关键特征，但令人困惑的是——新冠病毒是如何影响机体进而产生异常凝血的？

血液稀释剂不能完全防止新冠患者的凝血，许多感染了SARS-CoV-2的年轻人死于大脑血管堵塞引起的中风。进一步的研究发现，许多住院新冠肺炎患者体内的一种蛋白片段——D-dimer的水平大幅度升高，在正常情况下，这种蛋白质片段是在血栓溶解时产生的。因此，高水平的D-dimer似乎成为预测住院新冠肺炎患者死亡的一个强有力的预测因子。

更令人惊讶的是，研究人员还在毛细血管中观察到了微型血块：纽约威尔康奈尔医学院的血液学家Jeffrey Laurence及其同事检查了3个新冠肺炎感染者的肺和皮肤样本，发现毛细血管被血块堵塞。同时，其他的研究小组也有类似的发现。

这是一个非常新的研究发现，这可能有助于解释为什么有些人的血氧指数非常低，以及为什么机械通气往往没有帮助，这同样是一种‘双重打击’，不仅仅痰液等阻塞了呼吸道和肺泡，微型血块也限制了含氧血液的流动。

南京陈斌

病毒的影响

直到目前，新冠肺炎患者为什么会发生凝血仍然是个谜。一种可能性是SARS-CoV-2直接攻击血管内皮细胞——血管内皮细胞也表达ACE2受体。之前，多项研究也表明血管内皮细胞是可以被感染。

渥太华大学心脏研究所的Peter Liu表示：“对于健康人来说，血管是一条非常光滑的管道，因此能有效阻止血块的形成。但是病毒感染会破坏这些细胞，促使它们大量产生蛋白质，从而触发凝血这一过程。”

除此之外，病毒对免疫系统的影响也会影响凝血。在一些患者身上，病毒感染会促使免疫细胞释放大量细胞因子，从而加剧炎症，而炎症与凝血的各种途径密切相关。病毒感染还会激活补体系统，这也是一种引发凝血的防御机制。

哥伦比亚大学血液学研究项目主任Agnes Lee谈到：“补体、炎症和凝血，所有这些系统都是相互关联的，而在一些新冠肺炎患者体内，这些系统都处于过度激活状态。”

南京陈斌

竞相采用新疗法

研究人员在研究新冠肺炎患者异常凝血的具体机制的同时，他们也在加紧试验旨在预防和消除凝血的新疗法。血液稀释药物是重症监护病房患者的标准治疗药物，新冠肺炎患者也不例外，然而，其剂量一直是一个值得争议的问题。

对此，纽约市西奈山医学院的研究人员报告称：接受了血液稀释剂治疗的新冠肺炎住院患者的死亡率低于未接受治疗的患者。但研究小组不能排除造成这种结果的其他可能性解释，而且大剂量服用这些药物也存在风险。

美国、加拿大和瑞士等国家的研究人员正在开展一项临床试验，对重症新冠肺炎患者使用的标准血液稀释剂和更高剂量的血液稀释剂进行比较。同时，美国贝斯以色列女执事医疗中心的科学家也开始组织一项临床试验，以评估一种更有效的凝血药物——组织纤溶酶原激活剂（tPA）的治疗效果。这种药物药效更强，但比血液稀释剂更容易引起严重出血。

科学家们希望这些临床试验可以提供必要的数据，从而帮助医生做出艰难的治疗决定。对此，Agnes Lee较为担忧地表示：“人们正在改变他们的治疗方法，以应对当前的情况，但我们必须记住，最重要的是首先不要对患者有伤害。”

中西医融合观

        研究人员还在毛细血管中观察到了微型血块
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         毛细血管中微型血块称为弥漫性血管内凝血。犀角地黄汤是正治！

中西医融合观

         弥漫性血管内凝血与炎症介质瀑布样级联反应（细胞因子风暴）相摶，是多器官功能障碍、衰竭的主要病理机制。
       弥漫性血管内凝血与炎症介质瀑布样级联反应（细胞因子风暴）相摶，二者缺一不可，形成恶性循环。
       清营汤、犀角地黄汤、加减玉女煎、化斑汤、清瘟败毒饮、神犀丹，在不同的临床类型中辨证施治。

  参考《中西医融合观》366页。

中西医融合观

   只要证明犀角地黄汤有效就行了！其他的事我管不着。

中西医融合观

       2002年出版《伤寒论现代解读》52~54页。

气分证中的阳明热证（白虎汤证）的临床表现：壮热（高热）、脉滑数（每分钟100次以上）符合全身炎症反应综合征的诊断标准。中西医结合学者从病理学研究证明：病至血分阶段，多种脏器如中枢神经系统、心、肺、肝、肾等损害更为严重，出现弥漫性血管内凝血；动物实验，提示实验动物出现急性弥漫性血管内凝血相当于温病营分证血瘀病变；临床研究也表明热性病发生弥漫性血管内凝血与血分证有一定的联系。现代西医认为：已有足够证据证明弥漫性血管内凝血在多器官功能障碍综合征和相关死亡中具有重要作用。微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征的重要特征之一；炎症反应中凝血级联的激活是宿主对感染反应的重要组成部分；炎症和凝血系统激活的交叉是临床弥漫性血管内凝血的标志，可能是弥漫性血管内凝血的真正原因。中医学认为：营分证与血分证的本质并无区别只是病变的深浅、程度有差异。可见营、血分证与全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征都和弥漫性血管内凝血有着不可分割的关系，所以营分证、血分证与全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征是一致的；血分证后期出现内闭外脱等危侯与多器官功能衰竭一致。营分证中的热灼营阴（清营汤）与败血症的早期相一致，营分证中的热闭心包与败血症合并神志障碍一致；血分证中的热盛迫血（犀角地黄汤）与轻度弥漫性血管内凝血皮下出现出血斑一致；气血两燔（加减玉女煎、化斑汤、清瘟败毒饮）与不同严重程度的败血症一致；血热动风（羚角钩藤汤）与败血症合并痉挛一致：若同时有高热气分热盛则加石膏、知母，若腑实不通肠麻痹则加大黄、芒硝，若合并皮下出血则加犀角地黄汤；热瘀交结根据交结的部位分别用犀角地黄汤、小柴胡汤、桃仁承气汤。以上诸证中都包含着不同程度的血瘀病机（弥漫性血管内凝血），相应的方剂中也都包含着活血化瘀、凉血散血的中药如犀角、地黄、丹参、丹皮等，这些中药都是治疗弥漫性血管内凝血不可缺少的。营分证与血分证的后期出现的阴虚证，包括肝肾阴虚、肺胃阴虚等，这是因为在全身炎症反应综合征过程中由于持续高代谢和耗能途径异常，机体通过大量分解蛋白质获取能量，机体的蛋白库是骨骼肌，因此蛋白的消耗主要是动用肌蛋白。又由于外周难以利用芳香族氨基酸，因此被消耗的主要是支链氨基酸，而芳香族氨基酸则被蓄积，后者形成伪神经介质进一步导致神经调节功能紊乱，加之水电介质紊乱，所以外感热病后期的阴虚证会出现肌肉萎缩、消瘦、手足蠕动、形消神倦、齿黑唇裂等表现，可以用加减复脉汤、三加复脉汤、黄连阿胶汤、沙参麦冬汤等治疗。由此可以看出，阳明热证（白虎汤证）与全身炎症反应综合征一致；营分证、血分证与多器官功能障碍综合征一致；血分证的后期出现内闭外脱与多器官功能衰竭一致。