《病理学史》连载——病理组织学与十九世纪的最后三分之一（下）

一江春水

　作者：（美）ESMOND R. LONG 著    沈士亮 邱晶 译
　　朱丽叶斯·孔海姆（Julius Cohnheim，1839-1884）是微尔啸队伍里又一位伟大的反叛者，他破除了有关脓细胞来源的传统观点。炎症领域再次成为战场。但是，鉴于孔海姆的研究方法几乎完全是实验性的，所以对这一伟大进展的详细讨论将留到实验病理学一章。
　　作为十九世纪最伟大的病理学导师之一，孔海姆将被后世永远铭记。1872-78年当他在布雷斯劳任教授时，学生们大批涌向这里，后来他接受了莱比锡大学的职位，学生们又跟随他去了莱比锡。他的《普通病理学讲义》（Vorlesungen über allgemeine Pathologie，1877）是继微尔啸的《细胞病理学》之后最有影响力的教学汇编。这本书虽然涵盖的范围很广，它在很大程度上仍是基于作者本人的研究。
　　除了有关炎症、栓塞和梗死形成的研究（将在后面的章节介绍），对于恶性生长的起源，孔海姆的观点也闻名于世。他注意到多种先天畸形都可以追溯到胚胎发育过程中的意外或缺陷，并由此产生了一个设想，即肿瘤也可能有相似的来源。他提出，相互之间关系正常的细胞具有支持它们有序生长的全部生长力；当胚胎发育出现意外时，细胞可能与环境分隔，并在孤立的状态下保持休眠；如果后期某些刺激激活了这些细胞，它们将利用之前留存的生长力生长增殖，形成肿瘤。
　　这一理论对恶性生长的研究产生了巨大的影响，现在虽然基本已被摒弃不用，但仍对我们理解畸胎瘤很有帮助。波恩的雨果·李伯特（Hugo Ribbert，1855-1920）的著名学说可看作由孔海姆观点的一个变型。李伯特同样认为肿瘤可能由保留了独立生长能力的孤立细胞发育而来，但造成这种细胞孤立的原因不是胚胎发育中的意外，而是成年后细胞与其正常周围关系的分离，由其他组织的不规则生长导致；这些细胞在习惯的环境中保持正常，遇到新环境则可能异常生长。
　　某些类型的恶性生长倾向于在晚年发生，李伯特对此的解释与之前的蒂尔施和瓦尔代尔类似，都基于组织平衡状态的扰乱，由于失衡，一种组织能够过度生长并排挤另一组织。这些理论对研究具有启发性，但人们最终发现它们不能解释所有事实。

dffaaoo

但是，鉴于孔海姆的研究方法几乎完全是实验性的，所以对这一伟大进展的详细讨论将留到实验病理学一章。

dffaaoo

这一理论对恶性生长的研究产生了巨大的影响，现在虽然基本已被摒弃不用，但仍对我们理解畸胎瘤很有帮助。

dffaaoo

病理研究产生重大转折的一段历程--细菌学的兴起

一江春水

盖伊医院的竞争对手圣巴瑟罗缪医院及医学院（St. Bartholomew）的外科医生詹姆士·佩吉特爵士（Sir James Paget，1814-99）极大地促进了外科病理学的发展。他分别在1851年和1863年出版了《肿瘤讲堂》（Lectures onTumors）和伟大着作《外科病理学》（SurgicalPathology）。1871年一次尸检时的伤口感染使他在丧失行动能力三个月，他因此受到启发写了《解剖的毒性》（Dissection Poisons）的专题论文和讲义。有两种疾病以佩吉特的名字命名，以纪念他的首创性描述，分别是湿疹样乳癌（1874）及畸形性骨炎（1877-82）。
　　另有两位推动了外科病理学进步的外科医生值得在此一提，他们是本杰明·布罗迪爵士（Sir Benjamin Brodie，1783-1862）和乔纳森·哈钦森爵士（Sir Jonathan Hutchinson，1828-1913）。布罗迪在骨和关节疾病方面有重要观察发现，哈钦森尤以研究先天性梅毒引起的皮肤红斑闻名（慢性角膜炎，切牙缺口，内耳疾病，一般合称“哈钦森三联征”）。
　　而在这时的美国，病理学才刚刚启航。这个国家的医学早期发展大都围绕着宾夕法尼亚大学，学校教务长威廉·佩珀（William Pepper，1843-1898）领导建立了美国医学教育的许多先例。佩珀编纂了第一部大型的《美国医学系统》（American System of Medicine，1886）。在病理学中，他以最早描述恶性贫血中的骨髓变化（1875）着称。这一疾病随着1855年艾迪生的描述进入人们的视野，1872年苏黎世的比尔默（Biermer）再次描述了它。孔海姆在对佩珀的描述不知情的情况下，于1876年研究了比尔默的一个病例组织，提到了骨髓的变化。诺伊曼、瓦尔代尔和彭费克在白血病方面的工作，以及孔海姆对假白血病的辨别（1865）给佩珀留下了深刻印象，他在阐述恶性贫血的优秀论文中总结：“脾脏、淋巴腺和骨髓等主要造血组织的功能障碍”是所有这些疾病的根源。
　　继塞缪尔·格罗斯（Samuel Gross）之后，美国第一本重要的病理学教科书出自弗朗西斯·德拉菲尔德（Francis Delafield，1841-1915）和特奥菲尔·米切尔·普鲁登（T. Mitchell Prudden，1849-1924）之手，二人分别是纽约哥伦比亚大学内外科医师学院的医学实践教授和病理学教授。该书自1885年问世以来已多次再版。
　　威廉·奥斯勒爵士（Sir William Osler，1849-1919）和威廉·亨利·韦尔奇（William Henry Welch，1850-1934）对美国病理学影响更大。奥斯勒出生和受教育都在加拿大，他将最优良的英国学术传统带入了美国医学，并有着超常的教学能力。他先后任教于麦吉尔、宾夕法尼亚和约翰霍普金斯大学，是新大陆杰出的内科学教师。他强烈认识到理解病理学对于医学进步的绝对重要性，本人对这一学科也作出了许多小的贡献。威廉·韦尔奇长久以来被尊为美国病理学的教务长，他的主要成就在实验病理学领域，将在后面的章节介绍。
　　接下来我们将翻开华丽的一页，进入使病理研究产生重大转折的一段历程--细菌学的兴起，它与本章记述的事件发生在同一时期。

一江春水

这一时期法国顶尖的组织学家查尔斯-菲利普·罗宾（Charles-Philippe Robin，1821-1885）通过精细的中枢神经系统解剖研究，对法国神经学的伟大进步作出了重要贡献。他与沙尔科同为重要杂志《人类和动物的正常生理与病理解剖学刊》（Journal de l'anatomie et de la physiologie normales et pathologiques de l'homme et des animaux，1864）的创办人。
　　英国病理学的情况前面已经提到过，其教学与发展都倚靠能干但忙碌的内外科执业医生，而两个领域的临床医生也都作出了大量的重要贡献。威廉·格尔爵士（Sir William Gull，1816-90）的整个职业生涯都与盖伊医院联系在一起，他的作品可以和法国神经病理学派领军人物的成果相匹敌。他是最早准确描述运动性共济失调（或脊髓痨）中脊髓损伤的人之一，对大脑动脉瘤也有精彩阐述。然而，他最伟大的成果，应该是发表于1872年、与亨利·高恩·萨顿（Henry G. Sutton）共同完成的关于慢性肾炎中“动脉微血管纤维化”的研究，这是对小动脉硬化性肾萎缩的首次清晰描述。虽然格尔和他的同事没有像我们现在这样区分慢性肾炎和小动脉性肾硬化症，但他们正确地强调了肾萎缩与小动脉普遍性增厚的关系，其中的后一现象他们介绍为著名的动脉硬化的一种特殊类型。

一江春水

　1871-2年的天花流行开启了他在两个重要领域的研究事业。彼时他还是布雷斯劳大学的医学助手，对细菌在接触传染病中所扮演的角色仅略懂皮毛，在组织学技术方面则已是专家，于是他将组织学的染色方法运用到寻找细菌当中。他使用了核染剂洋红，实现了组织内细菌的第一次成功染色。尽管所找到的细菌与天花之间只存在次级关系，但这一事件作为细菌学的里程碑仍然具有重要意义，也极大地促进了接下来的研究。
　　同样是在对天花的研究过程中，他注意到这种未知的天花病毒对感染部位的皮肤具有强烈的破坏性，但这种效应也是高度局限性的。后来白喉方面的研究也支持他的早期观点。他精彩地描绘了受到这类损伤的组织状态及其发展过程，为此孔海姆造了一个新词“凝固性坏死”。随着研究的成熟，魏格特认为贫血性梗死是典型的凝固性坏死，“这一情况的发生要求组织本身含有可凝性物质，且在坏死的过程中可凝性的血浆液体仍能渗入，其间没有任何发酵变化或化脓情况发生来干预和阻止这一过程”。栓塞和梗死形成受到了他的很大关注，他也是第一个准确描述心脏梗死的人（1880）。
　　对组织变性的研究使他注意到修复的问题，尤其是与慢性肾炎、肝硬化和心肌纤维化相关的修复。他断定，每当上皮或类似组织遭到破坏，如果不出现化脓且间隙组织本身未完全受损，那么间隙结缔组织将过度生长。即他认为生长是其他组织受损的后续结果，这与微尔啸所教授的理念--细胞生长只在受到直接刺激时才会发生--是对立的。魏格特强调修复过程中新组织的生长具有自发的过度性，后来他的表弟保罗·埃尔利希提出的著名的免疫学侧链理论即是以此为基础。
　　魏格特是一名技艺高超的技术员。他开发的组织连续切片法和细化的特殊染色不仅广泛应用于病理学，对普通组织学和神经学也同样大有裨益。他的其他成果当中，粟粒型肺结核的研究（1877-1886）大概是比较突出的一项，他提醒人们注意静脉壁内部的结节是该病病毒播散的来源。
　　同时期的恩斯特·齐格勒（Ernst Ziegler，1849-1905）出生在瑞士，是克勒布斯和林德弗雷斯的学生，人生的黄金阶段是在弗莱堡任病理学教授之时。他对这门学科的深远影响不仅在于所作出的具体贡献，更在于对其组织结构的优化。全世界的当代病理学家中一大部分是读着齐格勒的《普通病理学与病理解剖学》（General Pathology and Pathological Anatomy）成长起来的，这部伟大的教科书出版于1881年，历经多次再版与翻译，至今仍是这方面的权威着作之一。他创办了两家杂志并担任主编，分别是《病理解剖学与普通病理学通告》（Beiträge zur pathologischen Anatomie und allgemeinen Pathologie，1886，又称“齐格勒的《通告》”）和《普通病理学与病理解剖学中心期刊》（Centralblatt für allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，1890），它们的影响力仅次于微尔啸的《档案》。作为研究者，齐格勒主要关注疾病的诱因，以及炎症、炎性新生长和修复，即身体的防护力。
　　德国病理学这段伟大进程的其他参与者此处只能略提几位。弗里德里希·艾伯特·岑克尔（Friedrich Albert Zenker，1825-1898）是德累斯顿（1855-1862）和埃朗根（1862-1895）大学的教授，他最著名的成就是关于伤寒症中某些随意肌蜡状变性的专题论文。此外，他在旋毛虫病、粉尘吸入及脂肪栓塞方面也有重要贡献，是最早描述脂肪栓塞的人之一（1862）。哥尼斯堡（K?nigsberg）的恩斯特·诺伊曼（Ernst Neumann，1834-1918）有着长寿而活跃一生，他在组织受损后的再生这一课题上有很多重要的观察发现；对骨髓的重要开拓性研究极大地增进了人们对白血病的理解。朱利叶斯·阿诺德（Julius Arnold，1835-1915）使海德堡成为了德国最顶尖的病理学院校之一，他本人的重要研究涉及核分裂与细胞分裂、粟粒性结核结节的精细解剖（1880-2），以及粉尘和金属颗粒的吸入对机体的影响（1885-90）。
　　苏黎世的卡尔·约瑟夫·埃贝特（Carl Joseph Eberth，1835-1926）也是一位高寿的著名病理学家，他的血栓形成实验（部分与学生舒密尔布施（Schimmelbusch）共同完成）揭示了血流停滞的重要影响以及血小板在凝血中的作用，确认了之前都灵的朱利奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero，1882）和巴黎的临床医生、血液学家乔治斯·海姆（Georges Hayem，1882）提出的关于血小板的言论。埃贝特更加著名的身份大概是伤寒杆菌的发现者（1880）。埃米尔·彭费克（Emil Ponfick，1884-1913）是雷克林豪森和微尔啸的学生，以确定了人类放线菌病的病理性质（1880）着称。对于这种寄生物，人们此前已进行了深入研究，尤其是奥托·博林格（Otto Bollinger，1876）和奥斯卡·伊斯雷尔（Oscar Israel，1878）。该病曾被当作一种恶性肿瘤。理查德·托马（Richard Thoma，1847-）终身研究动脉疾病，他类比通向胎盘的血管在分娩后发生的生理性硬化，提出了动脉硬化的一种解释，是病理学中对此最令人满意的解释之一，其中心思想是血管内膜的硬化是对中层衰弱的一种补偿。托马另以对血细胞计数设备和切片法的技术改进闻名。约翰内斯·奥尔特（Johannes Orth，1847-1923）于1902年接替微尔啸成为柏林大学的病理学教授及微尔啸的《档案》杂志主编。
　　在此期间，法国的病理解剖学停滞不前，只在一个领域除外，即让·马林·沙尔科（Jean-Marin Charcot，1825-93）领导的神经病理学。沙尔科在巴黎的妇女救济院管理着最顶尖的现代神经科门诊。他受训于历史悠久的巴黎病理解剖学系，也曾担任该系教授，因此将病理学的视角带到了神经学的研究当中，获益良多，解释了这一艰深领域中许多疑难的临床现象。他最著名的成就之一是从解剖学上阐释了多发性硬化的相关症状，且他认为克吕韦耶和卡斯韦尔是最早对该病进行解剖学描述的人。在运动性共济失调症的研究中，他对患者骨髓进行了准确的组织学研究，将这一疾病的首次描述归功于胡丁（Hutin，1827），并直言宣称该主题整个都是“法国的战果”和“雷奈克开创的解剖病理学纪元的一部分”。沙尔科本人描述了肌萎缩性脊髓侧索硬化症的损伤并对其症候群进行了解释。由中枢神经系统的某些疾病导致的关节病至今仍被称为“沙尔科氏关节”。
　　沙尔科与维克托·科尔尼（Victor Cornil）最早论证了小儿麻痹症中脊髓前角的萎缩，杜申（Duchenne，1806-75）曾预测了这一发现。此后不久，维尔皮安（Vulpian）和普雷沃斯特（Prévost）指出了运动神经细胞的损伤（1866）。维尔皮安的学生朱尔斯·德热里纳（Jules Dejerine，1849-1917）对脊髓疾病做了全面而精湛的研究。德热里纳是法国人，在瑞士出生，他很早就对神经病理学产生兴趣，最终继承沙尔科成为妇女救济院的第二位神经学教授，尤以定位不同类型失语症的脑损伤着称。他的成就来自于对病变区域最认真细致的组织学检查。德热里纳和沙尔科学派其他人的研究结果纠正了关于大脑中枢定位的错误推断，这些错误起因于人们无根据地将实验动物的结果应用到人体上，自威利斯时代开始一直累积到当时。
　　皮埃尔·马里（Pierre Marie）是沙尔科最出色的学生，他于1885年描述了肢端肥大症，1886年提出了垂体与该病的相关性，其依据包括他本人和其他人的尸检发现。事实上巨人症与垂体增大之间的关系此前已多次有人提及，这其中就包括病理学家爱德温·克勒布斯，他与临床医生弗里斯彻（Fritsche）合作，完整描述了一个病例，于1884年发表，这个病例的显著特征包括体型庞大、尤其明显的颅骨扩增，以及脑垂体增大。然而，该患者出现的迁延性胸腺扩大却令他们疑惑不解，直到后来马里确定了这一现象与垂体之间的病因关系。
　　1890年马里首次描述了肥大性骨关节病，从此该病就冠上了他的名字。他是沙尔科的忠实弟子，在中枢神经系统的病理学研究中延续了导师的方向。值得注意的是，马里在神经病理学和无管腺生理异常的研究中都取得了卓越的成就。这两个领域基本上都处在法国的领导之下，后一学科的两位领头人物分别是贝尔纳·伯纳德（Claude Bernard）和查尔斯-爱德华·布朗-色夸（Charles-édouard Brown-Séquard），他们在前一领域中同样有突出的作为。鉴于二人的工作大都是实验性的，这部分内容将在后面的章节讨论。

一江春水

卡尔·魏格特（Carl Weigert，1845-1904）是孔海姆最优秀的学生，他开启了人们对组织变性与坏死的认知之路。卡尔·魏格特出生于西里西亚的小城蒙斯特堡（Münsterberg,Silesia），与孔海姆共事之前，他曾受训于微尔啸、海登海因、李伯特和瓦尔代尔，受到了他们很大的启发和影响。他在普法战争期间做了一小段时间的军医，随后进入布雷斯劳医学门诊，抓住机会对天花导致的皮疹进行了深入的显微研究。这项研究为他后来在凝固性坏死方面的伟大工作奠定了基础，也使他获得孔海姆的注意，成为了他的助手。此后魏格特一直追随着这位伟大的实验病理学家，跟着他到莱比锡，任副教授，协助他完成巧妙实验的同时，也在形态学领域取得同样出色的成就。1884年孔海姆过世，魏格特却未获邀继任他在莱比锡大学的教授职位，对此他倍感失望。显然他的犹太人身份不能被人们接受；他的资历是公认的无可挑剔。魏格特迁到了美因河畔的法兰克福，在那里的近二十年始终保持着活跃的研究状态。他在工作中猝然倒下，死于冠状动脉血栓，享年五十九岁。