中 医 临 床 研 究 方 法 指 南(转贴)

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第二节假设检验（hypothesis testing)
一、假设检验的意义
    假设检验也称显著性检验(significance test)，它是统计推断的重要内容。假设检验是先对总体的参数或分布作出某种假设，假设两组样本分别代表的两总体均数（或总体率）相同，然后选择适当的检验方法，根据样本对总体提供的信息，计算统计量t、u、x2、F等，与临界值（tα,ν、Х2α,ν）比较判断得到概率（P值），再根据概率的大小推断此假设成立还是不成立，其结果将有助于研究者作出决策，采取措施。本世纪由于决策论的思想明确提出无效假设和备择假设，并引入了第一类错误和第二类错误的概念，形成了系统的假设检验理论。
在临床试验中，常需要对某药物的疗效作出统计推断结论，根据假设检验的理论，需要推断临床试验结果（指样本均数或样本率）是否来自某一已知总体或两样本均数（或率）是否来自同一总体。当两组均数（或率）有差异时，存在两种可能性：一种可能是造成两均数或率的差异是一种随机误差（抽样误差）；另一种可能是一种真正的差异（非同质总体的）不能完全用抽样误差来解释的。如何判断属哪一种可能，这就需要进行显著性检验。
二、假设检验的步骤
（一）建立无效假设（H0）(null hypothesis)和备择假设（H1）(alternative hypothesis)
    根据分析目的及资料类型的不同，检验方法也不同。同时还要考虑是单侧检验（one-sided test）还是双侧检验(two-sided test)，若两组比较，要求推断两组总体均数有无差别，不关心甲组是否高于乙组（或甲组是否低于乙组），应选择双侧检验。若根据专业知识，已知甲组不会低于乙组，应该用单侧检验。一般双侧检验比单侧检验常用，同时还要确定检验的显著性水平 (significance level)，一般常用0.05（或0.01），特别注意的是在进行两组的均衡性比较时，此时检验的显著性水平可取相对大一点，比如取=0.10（或0.20）。
（二）选择显著性检验方法和计算统计量
    不同的分析目的和不同的资料类型，需要选择不同的显著性检验方法，其计算统计量的公式不同，一般计量资料常用的统计量有t、u、F值，分类资料有x2、 u值，而等级资料有T、u、Ridit值等。
（三）确定概率P
由样本提供的信息计算出来的统计量与显著性水平临界值（如tα）比较判断，得到概率的大小，由概率的大小推断假设成立还是不成立。
（四）作出推断性结论
结合专业知识作出符合客观实际的结论，注意统计结论一定要与临床意义相结合。如果统计学有意义，而临床无意义，应以临床结论为主；如统计学无意义，分析是否与观察的样本过小有关，与水平的选择也有关，特别是在显著性界限值附近，下结论要慎重，必要时应增加样本观察数再进行检验；对于一些肿瘤或疑难病种，在样本比较小的时候，可能难于得到有意义的统计学结论，如果临床疗效观察确实有效的，可如实报道临床结果。
三、假设检验应用注意事项
    1、临床试验结果比较，一定要注意组间的基线状态资料是否具有可比性，即除了研究因素（比如试验用药）外，其他可能影响试验结果的条件（非试验因素）在两组间一定要均衡（齐同可比），例如两组的性别、年龄、病型分类、病情轻重、病程长短等，均应齐同。
    2、选择计算统计量的方法时，一定要注意样本提供的信息条件是否符合公式的适用条件，统计设计和资料的类型等情况，如配对设计与完全随机设计的t检验不同，如果将配对设计用成组比较的t检验处理，不但浪费资料的信息，还有可能得出错误的结论。
    3、作统计推断时，下结论不能绝对化，因为是否拒绝无效假设，决定被研究事物有无本质差别，当t>tν时，P<，拒绝了H0,，但并不一定H0就肯定不成立，当t<tν，P>，接受了H0，并不一定H0就肯定成立。无论是接受或拒绝H0，都有可能犯错误，这与样本大小、显著性水平的确定都有关，特别是统计量很接近临界值时下结论要慎重。值得注意的是对检验结论作出判断时，下结论不能绝对化，因为我们的假设是以同一总体作随机抽样为前提条件的，对于从同一总体作随机抽样时，出现大于临界值tαν的t值的机会是少的，称为“小概率事件”，小概率事件在一次试验中是不容易出现的，（但是也不排除在一次试验中会发生），如果在一次试验中发生了“小概率事件”，自然要怀疑无效假设，而作出无效假设不成立的判断，这时就有可能犯错误，拒绝了真实的假设，这叫犯第一类错误（或称错误）；反过来，也有可能在假设是不真实的而接受了它，这时也会犯错误，这类错误叫第二类错误（或称错误）。无论是接受假设还是拒绝假设都有可能犯错误，所以下结论时不能绝对化。
    4、统计上差异有无“显著性”，是统计术语。两组比较，其差异有统计学意义，并不代表两组实际的差异大小，P<0.05（或P<0.01），与事先确定的显著性水平有关，当P<0.05，表示两组来自同一总体的可能性很小，因此拒绝了H0。
    5、在进行假设检验时，关于取单侧还是双侧检验，水平取多大，都是在试验方案设计时根据分析目的事先确定好；报告结论时一定要结合专业，并写出统计量及概率P的确切范围。

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第三节  临床研究常用的统计方法
    一、计量资料常用的检验方法
（一）两小样本（n<30）均数的比较
两小样本均数比较的t检验要求两样本服从正态分布(normal distribution)，方差齐性(homoscedasticity)。见表11-1。
表11-1 甲乙两组病人年龄状况
分组
例数（n）    S
甲组2944.717.1
乙组2745.716.1
先对甲、乙两组病人的年龄进行方差齐性检验(homoscedasticity  test)，
    F=  17.12÷16.12 =1.13 ， F<F0.05(27,26)=2.16（本例查F0.05(30,26)），P>0.05
表示甲、乙两组方差齐性，可采用两组比较的t检验，本例t=0.22，P>0.05，差异无显著性，可以认为甲、乙两组病人年龄差异无统计学意义。若两组方差不齐时，可采用变量变换，若变换后可能解决方差不齐的问题可进行t检验；否则可采用t检验，也可用秩和检验(rank sum test)。见表11-2。
           表11-2  甲、乙两组治疗前症侯指标计分值
分组
例数（n）S
甲组2936.59.7
乙组2734.15.1
两组症候指标计分值经方差齐性检验F=3.62,P<0.05,两组方差不齐，改用t检验（或秩和检验），经t检验，t=1.17,t0.05=2.05,P>0.05，可以认为两组症侯计分值差异无显著性意义。
（二）两大样本（n>30）均数比较
   当样本含量较大时，t分布趋向于正态分布，此时可采用两组比较的u检验。见表11-3。
              表11-3  甲、乙两组红细胞均数比较
分组
nS
甲组1504.65×1012/L0.548×1012/L
乙组1004.18×1012/L0.601×1012/L
    经u检验，u=6.27,P<0.01,差异有显著性，可以认为甲、乙两组红细胞均数差异有统计学意义。
    （三）配对资料的t检验
在临床试验中，经常用到配对t检验(paired t test)，常见的配对设计有：同一批受试对象试验前后的配对数据；同一批受试者身体的两个部位如左、右臂皮肤上做敏感试验测得的一对数据；同一批受试对象用两种方法（两种仪器、两种条件）检测的结果；病例-对照研究，如将同性别、同年龄、同病型、同病程的病人配成对子（临床试验很难办到），分别用两种疗法治疗，观察其疗效。当该疾病不属自愈性疾病，对同一受试对象治疗前后的数据分析，经用配对t检验处理，所推导的结论仍具有一定价值。见表11-4。
表11-4  三棱莪术液抑瘤试验的效果
小白鼠    注射药液组    对照组
对子号差值         
  d          d2
  1         3.0           3.6  0.6       0.36
  2         2.3           4.5  2.2       4.84
  3         2.4           4.2  1.8       3.24
  4         1.1           4.4  3.3      10.89
  5         4.0           3.7 -0.3       0.09
  6         3.7           5.6  1.9       3.61
  7         2.7           7.0  4.3      18.49
  8         1.9           4.1  2.2       4.84
  9         2.6           5.0  2.4       5.76
10         1.3           4.5  3.2      10.24
合计 21.6      62.36
    * 资料来源于：中医科研设计与统计方法.湖南科学技术出版社.1989年
    经配对t检验，t=5.17,P<0.01,差异有显著性，可以认为注射三棱莪术液有一定的抑瘤作用。
在作自身对照（自身前后配对）的t检验时，下结论一定要慎重，因为同一个体在经历一段时间后，即使不作任何处理（治疗），或处理（治疗）毫无作用，所得指标也可能有变化，甚至有上升或下降的倾向性，为了鉴别这种情况，临床试验中设立了一个平行对照组，这样试验组和对照组在试验完成后就有4组数据，即试验组观察前后和对照组观察前后的数据，为了比较客观的评价试验组与对照组的疗效，可分别求出两组的变化值（差值）或变化率（疗前值-疗后值）/疗前值=变化率）、平均变化值或平均变化率及标准差，再进行两组间的t检验，也可用两组前后差值（变化值）的均数进行t检验，如果用两组治疗后的均数进行t检验，下结论时一定要慎重，因为这种处理没有利用治疗前和前后变化的信息。用前后差值的平均变化率比较，比用前后变化值（差值）的均数比较更能提高检验效能(见表11-5)，但必须注意进行变化率的组间比较，随着检验效能的提高，假阳性的可能性也会增大。
表11-5  甲、乙两组治疗前后指标分值
组别例数疗前值疗后值前后差值前后差值变化率
甲组2585±1981±16-4.0±5.2-5.6±5.5%
乙组2573±2875±211.70±8.8 1.9±7.9%
组间
t值…1.771.142.65(P<0.05)3.90(P<0.01)
方差齐性F值………………2.86(P<0.05)2.06(P>0.05)
* 资料来源于：全国新药生物统计研讨会资料汇编.1996年
    （四）多组样本均数比较及两两比较
临床试验中，有时用某种新药的不同剂量与对照组比较时，这就构成了多组均数的比较，此时可采用方差分析(analysis of variance，ANOVA)；使用方差分析时，仍然要考虑各组样本均数是否服从正态分布、方差是否齐性，可先用X2检验作多组间的方差齐性检验，若方差齐性（P>0.05），可进一步计算F值，当P<0.05时，再进行各组间的两两比较。进行各组间的两两比较，常用q检验。若进行多个试验组（如不同剂量）与一个对照组均数间的两两比较，可采用最小显著差法（侧重在减少第二类错误）或新复极差法（侧重在减少第一类错误）；进行方差齐性检验时，当结果为P<0.05，表示各组方差不齐，此时可对各组变量进行代换，使方差齐性，再进行方差分析，但有时数据代换后方差仍不齐性，这时可选择多组资料的秩和检验及两两比较。见表11-6至表11-8。


表11-6三组小鼠的FDP酶活力（每小时微克分子无机磷/毫克氮）
对照组水 层
RNA组酚 层
RNA组合     计
Xij2.793.835.41
2.693.153.47
3.114.704.92
3.473.974.07
1.772.032.18
2.442.873.13
2.833.653.77
2.525.094.26
ΣXij
n21.62
829.29
831.21
882.12    ΣΣXij
24       N(ΣnI)
.s.
i
0.50
2.70250.99
3.66131.02
3.90……      ….
3.42       3.42
ΣXij260.179114.031128.990303.1998  ΣΣXij2
     *资料来源于：中国医学百科全书医学统计学.上海科学技术出版社。1985.107
表11-7     方差分析
变异来源SS          ν       MS            F
总变异
组 间
组内（误差）    22.2125      23
6.4368       2     3.2184         4.28
    15.7757      21     0.7512
    本例F=3.2184/0.7512=4.28，P<0.05,差异有显著性，可以认为三种不同处理诱导肝癌的FDP酶活力的差异有统计学意义。
表11-8 大鼠端脑新皮质AchE阳性神经纤维密度（N/0.01mm2  ± s）
组      别  内   嗅   皮   质
青年正常组
老年正常组
模型一组
模型二组
阳性对照一组
阳性对照二组     165.8±17.3
     164.4±43.2
     134.4±20.9
     111.8±12.9
     132.4±19.2
     131.1±18.3
    经多组方差齐性检验，X2 =14.75，P<0.01，差异有显著性，可以认为各组方差不齐，此时可采用变量变换，使方差齐性后再进行方差分析，或采用秩和检验。
一、分类资料常用的检验方法
（一）试验组与对照组率的比较
    临床试验中，常需比较试验组与对照组之间总有效率的差异，当两组样本较大（n>100），而率又不太小时（比如np或n (1-p)均大于5，此时率的分布近似正态分布），可选择两率比较的u检验或X2检验(Chi-square test）。见表11-9
表11-9    甲、乙两组总有效率比较
组别总有效数无效数合计总有效率(%)
甲组2881830694.12
乙组905014064.29
合计3786844684.75
    u=8.13, P<0.01，差异有显著性意义，可认为甲、乙两组总有效率不同，甲组总有效率高于乙组。也可用X2检验，X2=66.15,P<0.01，结果与u检验相同，因为u=
    由此可见u检验适用于大样本资料两率的比较，而四格表X2检验大、小样本均可适用，但四格表X2检验公式的选择有其适用条件：
    1、当总例数n>40，各组理论数T>5时，可直接计算X2值，例见表9的数据及结果X2=66.15,P<0.01。
    2、当总例数n>40, 1<T<5时，由于理论数偏小，往往使得X2值偏大，此时可应用四格表X2值校正公式。见表11-10
表11-10    甲、乙两组疗效情况
分组有效数无效数合计数
甲组381048
乙组282（4.62）*30
合计661278
             *括号内的数据为理论数（30×12）/78=4.62
   表中有一个理论数为4.62大于1小于5，此时可用X2值校正公式
                 （|38×2-10×28|-78/2）2×78
             X2 =                              = 1.86
                      48×30×66×12
    P>0.05，差异无统计学意义，可以认为甲、乙两组有效率相同，如用X2值计算的一般公式X2=2.85，比未校正公式X2偏大。
    3、当总例数n>40，但有理论数0<T<1，或总例数n<40，有实际观察数为0的情况，此时应采用确切概率法直接算出概率P。
    下边分有实际数为零和无零的情况：
    （1）有实际数为零的情况。见表11-11。
表11-11   两种药物治疗结果
组别治愈未愈合计
新药505
旧药246
合计7411
                        5! 6! 7! 4!         
                 P=                      = 0.045
                     4! 2! 0! 5! 11!
    这里有一点需要说明的是双侧检验以P<0.025，表示差异有显著性，单侧以P<0.05表示差异有显著性。如果研究者掌握的情况是有可能两药疗效一样，也有可能新药优于阳性对照药，也有可能新药不如对照药，研究者无法判断属哪一种情况，此时可选用双侧检验，今P= 0.045>0.025，差异无显著性，可以认为两药疗效相同。如研究的问题是新药是否优于对照药（理论上认为新药不可能比对照药差），可用单侧检验，本例P=0.045<0.05，差异有显著性意义。关于用单侧检验还是用双侧检验的问题，应在试验设计时根据实际情况确定，不得在试验结束后根据统计结果主观选择。
（2）实际数不为零的情况
根据四格表假设检验的基本思想，即在周边合计数不变的条件下，直接计算表内四个数据各种组合的概率之和。见表11-12。
                表11-12    两种药物治疗结果比较
组别治愈未愈合计
新药4（2.77）26
旧药257
合计6713
    * 资料来源于：医用统计方法。上海医科大学出版社.1993.165-166
    本例在计算概率时，要把出现更极端的概率都计算出来，即原来治愈率高的治愈人数更要加多，治愈率低的，治愈人数更要减少，直至为零。
    本例在周边合计数不变的条件下可组成7个（包括原始表）四格表，保留原始表条件|A-T|≥1.23即（4-2.77=1.23）的只有两个四格表
                                                      
     1（3.23）    5    6           0（3.23）    6    6
     6            1    7           7            0    7
     7            6   13            7           6   13
    ∣|1-3.23|=2.23>1.23              ∣|0-3.23|=3.23>1.23
计算包括原始表在内的各四格表的概率PI

                         6!7!6!7!         
               p1 =                    =0.1836
                        4!2!2!5!13!
                         6!7!6!7!         
               p2 =                     =0.0245
                        1!5!6!1!13!
                         6!7!6!7!         
               p3 =                      =0.0006
                        0!6!7!0!13!
三个四格表的概率求和P=ΣPi = 0.2087>0.025，差异无统计学意义，可以认为两药疗效是相同的，可以看出在实际计算时，p1= 0.1836已经大于0.025，其余的2个四格表确切概率不必计算就可以判断了。
（二） 配对资料的比较
表11-13   甲、乙两种药有效率的比较
乙药有效乙药无效合计
甲药有效75(a)15(b)90
乙药有效5(c)5(d)10
合计8020100
    1、当b+c>40,用公式X2=(b-c)2/(b+c)        
    2、当 b+c<40,用公式X2=(|b-c|-1)2/(b+c)
    本例X2=(|15-5|-1)2/(15+5)=4.05，P<0.05，差异有显著性，可以认为两种药物疗效不同。
   （三） 多个样本率的比较
    当行数（或列数），或行列数均大于2时，称行×列表或R×C表，R×C表计算X2 值时，要求<5的理论数的个数不能超过基本格子的1/5。见表11-14。可用公式：
                          X2 = n (Σ(A2/nrnc)-1)   
表11-14  三组疗法有效率比较
组别有效数无效数合计有效率(%)
中西药结合组46125879.31
中药组28608831.82
西药组6162227.27
合计808816847.62
表14称R×C表（3×2表）共有6个基本格子，且各格理论数均大于5，可用下式计算X2值，X2=168(462/(58×80)+122/(58×88)+••+162/(22×88)-1)=35.81,X2> X20.01,2,P<0.01,差异有显著性，可以认为三组疗效不同，若要进一步作两两比较，可分成三个四格表再进行检验。
  组别有效无效合计
中西药结合组461258
中药组286088
合计7472146
X2=31.55,P<0.01
组别有效无效合计
中西药结合组461258
西药组61622
合计522880
X2=18.99,P<0.01
组别有效无效合计
中药组286088
西药组61622
合计3476110
X2=0.17,P>0.05
    两两比较结果表明，中西药结合组均比单纯中药和单纯西药组疗效好，P<0.01，而中药与西药组差异无显著性（P>0.05）。
    临床试验中常对两组资料的某项分布特征或两组疗效不同等级构成进行比较，对于两组某项特征的不同分布（或构成比）进行比较时可用R×C表X2检验，对于两组疗效不同等级的比较不能采用X2检验，因此类资料为单项有序行列表，在比较两组不同等级疗效的差异时应采用Ridit分析或秩和检验。现就两组构成比X2检验举例说明。见表11-15。
表11-15  两组病人病情程度构成比较
组别轻度中度重度合计
甲组504872170
乙组25304095
合计7578112265
    X2=0.44,P>0.05，差异无显著性，可以认为两组病人的轻、中、重度构成是相同的。
    在R×C表中，当T<5的格子数超过基本格子的1/5时，不能直接用R×C表公式。见表11-16。
表11-16  两组病人某项指标分级构成比较
组别ⅠⅡⅢⅣ合计
甲组722852（1.46）107
乙组743261（1.54）113
合计14660113220
    该资料为2×4表（2×C表），有8个基本格子，其中有2个基本格子的理论数1<T<5，占所有基本格子的1/4（>1/5），应对此表进行处理：
    1、增加观察单位数目。
    2、合并相邻的两列（或两行）并注意合并的合理性。
    3、去掉某行或某列（此法尽量少用或不用）。
    本资料拟作列的合并，将Ⅲ级和Ⅳ级合并见下表，合并后各格理论数均大于5，自由度相应减少为v=（2-1）（3-1）=2。见表11-17。
表11-17  两组病人某项指标分级（合并后）构成比的比较
组别ⅠⅡ≥Ⅲ合计
甲组 7228 7107
乙组 7432 7113
合计1466014220
    X2=0.13,P>0.05，差异无显著性，可认为两组病人病情分级构成的分布相同。
三、等级资料常用的检验方法
（一）非参数统计(nonparametrie statistics)简介
    在临床实际工作中，对于某些资料的总体分布类型往往是不知道的，资料的数据形式往往是按等级分组，处理这类资料就需要借助于另一种不依赖总体分布的具体形式的统计方法，这类方法不需要对总体的参数进行估计，也不需要对总体的参数进行检验，这类方法称非参数统计法，非参数统计方法的主要优点是:不拘于总体分布（总体分布未知或已知）；计算简便；对于不能精确测量的资料，如等级资料，或分布极端偏态，预分析等均可采用。非参数统计方法的主要缺点：若资料适宜用参数方法的，采用了非参数方法处理，常常会损失资料的部分信息，降低检验效率，特别是当用参数法而统计量接近临界值时要慎用。非参数统计适用于假设检验中不涉及总体参数，资料不具备参数统计方法的条件，分布不明或极端偏态，两端无界或等级分组资料。
    （二）Ridit分析(Ridit analysis)
    Ridit分析是一种关于等级资料进行试验组与标准组比较的假设检验方法，其基本思想是先确定一个标准组，通常为以往积累的资料或样本含量相当大的资料作为特定的总体，标准组R值的均数R.标为0.5，由试验组计算出的可信区间若包括0.5，则接受假设，可以认为试验组来自标准组总体，差异无显著性，若可信区间不包括0.5，则拒绝假设，可以认为试验组来自标准组的可能性很小，试验组与标准组间的差异有统计学意义。见表11-18。
表11-18   归芍合剂治疗原发性痛经的疗效比较
组  别例数近期临床痊愈(%)显效(%)有效(%)无效(%)
治疗组305167(54.8)62(20.3)58(19.0)18(5.9)
对照组13857(41.3)28(20.3)37(26.8)16(11.6)
表11-19   参照组（对照组）各等级R值的计算
疗效等级
（1）例数   例数*1/2   该等级前的  (3)+（4） R值=（5）/例数
累积例数
（2）    （3）  （4）        （5）         （6）
近期痊愈
显效
有效
无效
合计57       8.5      0            28.5        0.2065
28      14.0     57           71.0         0.5145
37      18.5     85          103.5         0.7500
16       8      122          130           0.9420
138      ----    ---          ---           ----
这里标准组的   = 0.5（可验证），计算试验组的   值，  治疗 =∑fR/n ,这里R为标准组各等级之R（见表16第（6）栏），f为标准组各等级频数。 治疗组的 治疗=（167（0.2065）+62（0.5145）+58（0.75）+18（0.9420））/305=0.4159。 值的95%可信区间为 治疗±1/  ：0.383-0.449 ,试验组 值的95%可信区间为0.383-0.449，不包括0.5，差异有显著性，可以认为试验组（归芍合剂）疗效优于对照组。Ridit分析要求标准组例数要多，有时在临床试验中很难办到，为了比较两组疗效的差别，可用两组合并的频数作为标准组频数，计算各等级的Ridit值，再求u值，公式为：
表11-20  两组总疗效比较
组别 痊愈 显效有效无效合计
甲组  45 129 11418306
乙组   6  14 7050140
见表11-20，本例经Ridit 分析，u=8.93，P<0.01，差异有显著性，可以认为甲、乙两组的疗效差异有统计学意义，甲组优于乙组。有时临床试验中需进行多组间疗效的比较，可将各组病例数按等级合并作为标准组 R值，用公式  = ∑fiR/ni，求得各组的 i，再作X2检验：
    X2K-1=12Σni(  i-0.5)2 ，查k=1的X2值表，得出概率P的大小，并作出统计推断。
（三）秩和检验(rank sum test)
    1、两组等级资料比较的秩和检验
    临床试验中当进行组间比较时，由于资料的分布不明、方差不齐性，有的又因受检验公式条件所限，有的资料是按等级分组的，此时可采用秩和检验。对于等级大样本资料用Ridit分析和用秩和检验在多数情况下检验结果是一致的，如表11-18，经秩和检验u=3.074，P<0.02。差异有显著性，结论同Ridit分析。
表11-21  甲乙组疗效比较
组别痊愈显效有效无效合计
甲组262414 1 65
乙组182216 6 62
合计444630 7127
    表11-21的资料不能作X2检验，因为是两组单向有序等级资料，可采用两组等级资料的秩和检验，计算出秩和检验统计量T，然后查表判断得到概率P。本例样本量较大，超出查表的范围，可计算u值，将T=4322代入公式，得u=1.80，P>0.05，差异无显著性，可以认为甲、乙两组疗效相同。在检验中如果相同的秩较多时，计算u值时需进行校正u c 。
    2、配对资料的符号检验(Wilcoxon’s test)
先将治疗前后差值的绝对值从小到大排秩（差值为0去掉），并编秩，差值的绝对值相等时取平均秩并分别给予正负号，分别计算正、负秩和，以绝对值小者作为统计量T，查表（有关统计书）判断，当对子数n>25时，可计算u值。由于相同的秩较多，需进行校正uc，本例u c=2.35，P<0.05,差异有显著性，可以认为治疗前后辅助性T细胞的变化差异有统计学意义，受试者经治疗后辅助性T细胞普遍升高。见表11-22。




表11-22   受试病例治疗前后辅助性T细胞（CD4）变化的比较
病人编号治疗前治疗后前后差排秩病
人
编
号治
疗
前治
疗
后前
后
差排秩
13641-5-27.5163538-3-14
23538-3-14173639-3-14
34043-3-14183639-3-14
43539-4-22193336-3-14
52824422203641-5-27.5
6282625.5213540-5-27.5
73531422223742-5-27.5
83834422234041-1-1
9383625.5243339-6-30
10393631425403825.5
11323025.5264042-2-5.5
123236-4-22273841-3-14
13383625.5283235-3-14
143640-4-22294144-4-22
15383625.530353325.5
四、临床研究结论与统计推断的关系
    (一)显著水平α的确定
    临床试验要求试验组与对照组除了研究因素（受试因素）不同外，其他可能影响研究结果的非试验因素，两组都应相等或相近，以保证两组的均衡性，两组进行试验前的比较，α可取大一点，一般可取0.1（或0.05）；进行两组或多组疗效差异的比较时，为了平衡两类误差，一般统计上α取0.05（或0.01）。
   （二）P值与样本和α的关系
    P值是根据统计量与显著性水平α相对应的临界值比较得到的概率范围，当α确定时，临界值可由统计表查到，若统计量<临界值，则P>α；如α=0.05，P>0.05,则接受H0，表示两组差异无统计学意义,可以认为两组疗效相同（对判定两组疗效是否相同应进行等效性检验）。P值的大小也与α的大小和样本含量的大小有关，当样本含量偏小，α也偏小时，P值往往会偏大；当α增大，或增加样本含量，可能会出现P<α,差异有显著性的结果，这时下结论要慎重，研究者应结合临床实际作出客观的判断。严格讲，α和样本含量的大小均在试验方案设计时就要确定好，不得在统计分析时由人为来选定。
   五.等效检验(equivalence test）
    在临床试验研究中，当要判断两种药物或两种疗法的效果是否接近或相等？这时可采用等效性检验。
    等效检验必须规定一个有临床意义且比较合理的等效差值Λ，且同一资料，选择Λ不同等价检验的结果也不同。Λ一般由本专业专家结合成本效应来估计，如两率比较一般Λ值不应超过对照组样本率的20%，如对照组样本率为75%，则Λ<0.15（0.75*0.2=0.15）；对计量资料，当Λ难以确定时，Λ可用标准差的1/2 - 1/5，Λ也可用标准均数的1/10。
    等效检验条件：1.必须Λ>δ（δ为两样本率差值）；2.应先作一般u检验，当P>α时，再进行等效检验。
（一）两样本率比较
    两样本率比较的等效性检验可用u检验，要求两样本含量相对要大，且np或n(1-p)均要大于5。 公式为：u=（Λ-|P1-P2|）/Sp  式中Λ为等效差值，P1、P2 为两样本率，Sp为两样本率合并标准误。
     Sp=
     P为两样本合并的率。式中当P接近α时应考虑校正。
     校正公式为：u=（Λ-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp
表11-23复方妇康I号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴道炎总疗效比较
组   别    总有效数       无效数合计数        总有效率%
治疗组       88            18
对照组       48            11106            83.02  
59            81.36
合  计      136            29165            82.42
先作一般的u检验，u=0.29，P>0.05,两组率差异无显著性，是否认为两种药物疗效相等？应进行等效性检验后才能作出判断。
    Λ=0.1,α=0.05
    u=(0.1-|0.83-0.81|)/                        = 1.28
    本例进行校正：u=(0.1-|0.83-0.81|-(1/106+1/59)/2)/                    
    =1.07
    因u=1.07<1.96，P>0.05，差异无显著性，不能认为复方妇康I号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴 道炎的疗效等价于对照组，建议必要时增加样本含量，继续观察。
    （二）两样本均数比较
    公式为：t=(Λ-| 1 -  2 |)/Sx1-x2  
式中Λ为等效差值， 1  、 2 分别为试验组与对照组的均数，Sx1-x2为两样本的差异标准误。例：
表11-24    不同计量复方硫酸亚铁治疗小儿缺铁性贫血情况
计  量         例数治疗前后血红蛋白差值g/l
                S
每日10mg      112
每日20mg      10737.022.9
40.0             16.7
    资料来源于：临床流行病学研究结果的衡量与分析：234-237 先作一般的t检验，t=1.103，P>0.05，差异无显著性，可作等效性检验
   Λ=20.1/2=10.05，Sx1-x2=2.719，
    t=（10.05-|37.00-40.0|）/2.719=2.593，
    t=2.593,P<0.01,
    可以认为每日10mg计量可以代替每日20mg计量治疗小儿缺铁性贫血。

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第四节  直线回归与相关(linear regression and correlation)
    一、直线回归的概念
    直线回归是处理两变量（其中至少有一个是随机变量）间线性依存关系的一种统计方法。它是由每一对观察值用数理统计方法求得一直线方程，此直线方程可表达两变量间依存变化的数量关系，但该方程并不象数学上完全确定的函数关系那样一一对应的，它是估计的，具有某种不确定性，故称直线回归方程。它的用途：
    （一）建立两变量间依存关系的直线回归方程；
    （二）由直线回归方程通过已知变量（容易测定的）估计未知变量（难测定的）等等。
表11-25  人参浓度与淋巴细胞溶解率
       人参浓度x 淋巴细胞溶解率y
         0.000      47.7
         0.125      46.0
         0.250      42.7
         0.500      42.7
         1.000      35.7
         2.000      29.4
         4.000       4.8
二、直线回归方程的建立及应用
    根据最小二乘法原理求得回归方程的系数：回归系数（regression coefficient）b= -10.32，截距(intercept) a=47.18，建立回归方程
   = 47.18 - 10.32X
    对回归系数进行假设检验，F=61.28，P<0.05，差异有显著性，可以认为培养液的人参浓度与淋巴细胞溶解率间有直线回归关系。
    直线回归方程的应用：
    1、描述两变量间相互依存关系。
    2、利用回归方程进行预测，将预报因子（测得值即自变量X）代入回归方程，对预报量（变量Y）进行估计。
    3、利用回归方程进行统计控制，即利用回归方程进行逆估计，要求应变量Y在一定范围内波动，可以通过Y控制自变量X的取值范围。
    三、直线相关的概念和意义
在分析两个事物间的关系时，研究者常常需要了解两变量是否有相关关系存在，这种关系的密切程度如何？是正相关（随X的增大，Y也相应增大），还是负相关（随X的增大，Y反而减少），这就要由相关分析来回答。相关分析是通过计算相关系数(coefficient of correlation)，用相关系数来表达两变量间关系的密切程度和相关方向的。见表11-26。
  表11-26  血瘀证患者TXB2/6-K-PGF1a（T/K）比值与微循环加权积分值的关系
T/K比值（X）      微循环加权积分值（Y）
1.91.8
2.02.2
2.72.4
2.22.9
2.12.8
2.53.1
2.83.1
3.03.8
3.14.1
3.34.3
    计算出相关系数r=0.881，经相关系数的检验，t r = 5.26，P<0.01，差异有显著性，可以认为血瘀证患者TXB2/6-K-PGF1a（T/K）比值与微循环加权积分值间有正相关关系。
四、直线回归与相关的应用注意事项
    1、进行直线回归与相关分析时一定要有实际意义，观察值应是同质的，不能随便把两组毫无关系的观察值作回归与相关分析，这就需要对两变量有充分的认识和了解。
    2、回归分析时，若X为自定值（如给药剂量），那么Y一定是随机且服从正态分布的变量，若X和Y都是随机变量，要求X和Y服从双变量正态分布。
    3、回归方程的适用范围一般以X的取值范围为限，超出范围可能会导致严重错误，因此，该范围不能随意外延扩展。
    4、一般进行分析时应先作散点图，观察散点的排布趋势有无直线关系（有的可能是曲线关系），若有，可进一步计算r、b、a。
    5、临床试验研究数据仅是样本资料，必然存在随机误差（抽样误差），因此对r、b应作假设检验。

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第五节 多元统计分析简介(multivariate statisticalanalysis)
一、多元分析的概念
    多元分析也称多变量分析，用于研究多因素和多指标的一种统计方法。该方法常用于流行病学、病因学研究、计量诊断研究中疾病与危险因素的关系、病因与疾病的因果联系、疾病的分类、判别等方面。在临床试验研究中，影响药物疗效的因素很多，而这些因素之间有时还有交互作用，影响疗效的因素通常有性别、年龄、病型、病程长短等多种因素，在疾病的诊断方面也要根据病人的很多症状、体征及实验室检查结果而定，疾病的预后与治疗情况及机体状况的关系，这些问题在统计学上可应用多变量分析方法来处理。多元分析不仅可以同时考虑多个因素对人体生理、病理变化及疾病发生、发展的影响，还可以分析多因素间的交互作用。
二、常用的多元分析方法
    （一）、多元回归与相关分析 (multiple regression and correlation analysis)
    主要用于分析变量间的关系的一种分析方法，可用于疾病的影响因素、病因学研究、计量诊断及疾病的预测预报等问题。
    （二）因子分析 (factor analysis)
    是用较少的综合的主要“因子”取代为数较多的原始指标（变量），使其相关信息的损失尽量少，它可利用少数的综合因子揭示大量数据中所蕴藏的某些医学信息（如生理意义、临床意义），从而作出合理的解释。
    （三）聚类分析(cluster analysis)
    是利用物以类聚方法，对尚不知事物类别时对它进行分类，能为临床疾病分类（或疾病诊断指标归类）提供合理的解释。
    （四）判别分析(discriminant analysis)
    是根据已经总结出来的类别，建立判别函数，对观察单位应属于哪一已知类别进行判断，提供疾病在计量诊断上的方法。
    多元统计方法涉及到的数学知识较多，计算比单变量统计分析复杂得多，对样本含量也有一定要求，一般一个自变量应有5-10例样本含量，如5个自变量，样本含量应在25-50例之间，在分析时还要注意变量的数据类型、分布等，有时还有必要对数据类型进行适当的转换，统计分析的结果应结合专业知识作出合理的解释。一般都是利用计算机来处理数据，随着医学统计学的发展和计算机应用普及，有一些统计软件包如SAS、SPSS、EPI、PEMS等可提供多元分析之用。

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第六节   统计表和统计图(statistical table and statisticalgraph)
    临床试验研究中，在进行总结报告时除了文字说明和统计检验外，还经常用统计表和统计图来表达统计结果（指标），统计表和统计图不仅便于阅读，而且便于分析比较。
统计表的结构和编制要求
    （一）标题
     简明扼要地说明表的主要内容、时间、地点。标题位于表的上方正中央。
    （二）标目
     标目有横标目和纵标目。横标目位于表左侧，纵标目位于表的上端。标目的文字应简明，纵标目的指标应标明单位（如%、cm、kg等）。
    （三）线条
     线条不宜过多，有上、下线和隔开合计的横线，表的两侧边线和斜线应省去。
    （四）数字
    数字一律用阿拉伯数字，小数位要统一，位数要对齐，表内不应有空格，若有可用“----”或“0”表示，缺失资料可用删节号“…”填入。
    （五）排列
    项目或分组可从小到大（或从高到低）排列，分组要合理，可根据专业情况设定。
（六）说明：表内如有说明，可注“*”，于表的下方说明。例：


表11-27 某年用中药复方胃康治疗十二指肠溃疡的近期疗效
分    组治   疗  组
例 数         %对   照   组
例 数            %
临床治愈13867.656154.46
显    效2914.221614.29
有    效2210.782421.43
无    效157.35119.82
合    计204100.00112100.00
二、统计图的绘制要求
    1、根据资料的性质和分析目的选择适合的图形。
    2、标题简明扼要，一般放在图的下方正中央，应有时间、地点和主要内容。
    3、图有纵轴和横轴，两轴应有标目，标目应注明单位。横轴尺度自左向右，数字一律从小到大，一般横轴为时间、年龄分组、剂量分组等，纵轴自下而上，数字一律从小到大，一般从0开始（对数图、点图除外），尺度应等距（对数图除外）并标明数值。
    4、图中可用不同线条或颜色表示不同事物，应有图例说明，一般放在图的右上方空白处。
    5、图体长宽比例一般以5：7比较美观，但也可灵活掌握。
    绘图时一定要根据分析目的和资料性质选择图型，如相互独立的项目，比较某项指标数量的大小可选用直条图；构成比指标可选用圆形图或构成比条图；表示某一现象随另一现象上升或下降的趋势，用于以时间有关的连续性资料，可用普通线图；表示不同分组下频数大小（或面积）可选择直方图，用于连续性资料；表示某一现象随另一现象上升或下降的速度可用半对数线图，用于连续性资料，且数据间呈对数（倍数）关系的数据；对于表示两事物间的相关性和相关方向的用散点图，要求数据是有对应关系如血压与年龄的关系。

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第七节  常用统计软件包及应用简介
    随着计算机技术的日益发展，资料（数据）的处理和统计分析的手工计算工作正逐渐被统计软件所代替。统计软件多以统计软件包（即能对数据进行处理、统计分析的一系列程序的组合）的形式出版，一般可分为通用软件包和专用软件包两大类。早期的统计软件包只能适用于大型计算机，现在为满足广大用户的需要已经改编或研制成适用于微型机的版本，正式出版发行的统计软件包常具有易学易用、兼容性强、准确可靠的特点。国外自60年代以来，先后出版了许多各具特色的统计软件，包括现在国际著名的三大通用软件包SAS、SPSS和BMDP。在国内，从80年代后也研制成功不少深受用户欢迎的统计软件，如POMS和PEMS等。临床研究中，根据资料的复杂性和统计分析的要求，可以选择不同的统计软件来处理、分析。以下就国内在个人微机上常用的几种统计软件包与及有关数据分析的一般步骤做一简介。
一、几种常用统计软件包介绍
    （一）《中国医学百科全书.医学统计学》统计软件包（Package for Encyclopaedia of Medical Statistics，PEMS），Version 2.1
    由华西医科大学卫生统计教研室研制，DOS版本，需在中文操作系统支持下运行。采用中文菜单方式操作，直观易用，尤其适合非专业统计人员使用，常被作为学习医学统计学的辅助工具。该软件以《中国医学百科全书.医学统计学》的统计方法为主，还涉及高等医药院校教材《卫生统计学》的内容。临床研究中常用的统计方法包括t检验、方差分析、R×C卡方检验、非参数统计、回归与相关等均可实现，还可进行样本含量估算、随机分组等实验设计以及多元回归、聚类分析、主成分分析等多元分析。该软件有自身的程序可录入数据，也可直接读取dBASE III、dBASE IV、FoxBASE数据库数据，但数据预处理能力不足。
    （二）医学统计程序集（Programs of Medical Statistics，POMS）
    由上海医科大学等单位于1985年研制完成，上海科技出版社出版。该软件用BASIC语言编写，采用人机对话的菜单方式，可用于IBM PC及兼容机、Apple II或II+及兼容机等。本软件包含40个程序，其基本统计方法除《卫生统计学》第二版内容外，还有2×C表线性回归的假设检验，Ridit分析，Bayes准则的逐步判别分析，Fisher准则判别分析，生存分析，对数秩检验等。软件运行速度快，操作简单，但数据不能共享，无法进行数据的预处理。
    （三）SAS（Statistics Analysis System），Release 6.12
    由美国SAS软件有限公司研制并发行。该软件采用窗口菜单或命令方式或交互方式选择各种统计方法。该软件能与dBASE、FoxBASE、Lotus1-2-3、Excel等数据库软件方便地交换数据，具有很强的数据管理和报表编制功能，被国内外许多学者誉为当今最权威的优秀统计软件，尤其适合于统计专业人员使用。因而，熟练使用常需经过一定时间的培训和学习。其最大优点是数据预处理功能强，能进行数据的检索、整理、修改等，也可将计算的中间结果用于下一步的分析。软件的统计处理功能包含有：描述性统计、方差分析、回归与相关分析、非参数统计、协方差分析、典型相关分析、聚类分析、判别分析、典型判别分析、因子分析、主成分分析、逐步回归、logistic回归、Probit分析、对应分析、非线性回归、生存分析、Cox比例风险模型、载尾数据的非参数回归、时间序列分析和三维图表制作等。
    （四）SPSS（Statistical Package for the Social Science），Version 7.0
    由美国SPSS公司研制。软件采用交互式或窗口菜单方式选择各种统计方法，有良好的图形界面，能方便地与dBASE、Lotus1-2-3、Excel等数据库软件交换数据，数据库操作直观、方便，和许多绘图软件如Havard Graphics、CHART-MASTER、Microsoft CHART等有接口。该软件统计方法较齐全，运行速度快，容量大，有较强的数据管理能力，其运算结果可直接编辑后输出。主要功能有：数据的探索性分析，描述性统计，列联表分析，二维相关，秩相关，偏相关，方差分析，非参数统计，多元分析，协方差分析，典型相关分析，聚类分析，判别分析，典型判别分析，因子分析，多元回归，非条件logistic回归，Probit分析，对应分析，非线性回归，生存分析，对数线性模型，多元方差分析，时间序列分析和2-D、3-D图表制作等。该软件的学生版本对分析数据有变量和例数的限制，适用于统计学的教学。
   （五）BMDP（Biomedical Computer Programs），Classic Release 7.0
    由美国BMDP统计软件公司研制。由多个功能模块组成，采用交互式、图形界面设计，操作直观、方便，其主要统计功能有多维列联表的处理、对数线性模型、最大似然估计、非参数统计、多元回归、逐步回归、多项式回归、逐步logistic回归、Cox比例风险模型、完全随机设计的方差分析和协方差分析、聚类分析、因子分析、典型相关分析、寿命表及生存函数以及Box-Jenkins时序分析等。其特点是统计方法较为齐全，可以修正和估计缺失数据并发现异常值（Outlier），尤其适用于医学统计。
   （六）Epi Info，Version 6.04
    美国疾病控制中心（CDC）研制。主要适用于流行病学研究的数据录入和统计分析。可以进行调查问卷或观察表格的建立和修改，并直接从问卷录入数据，可对录入字段的性质、范围和逻辑关系作限定以减少录入差错，其二次录入功能也适用于临床观察数据的录入。软件能方便直接地使用dBASE数据库，统计功能包括有：t检验、方差分析、四格表的假设检验、Ridit分析、回归分析等。
二、应用统计软件进行数据分析的一般步骤
    （一）数据读取和转换
    多数统计软件包能读取dBASE等数据库文件。当数据库类型与使用的统计软件不相含接时，就需根据使用的统计软件中的统计方法的要求，将数据库作适当的转换，以使其能方便地用于统计软件。多数统计软件都自带有数据的转换、预处理的功能，方便用户直观操作。
    （二）数据的预处理
    根据研究目的的需要，有时需对数据库中的某些变量进行变量值的重新编码（Recoding）、变量值等级的合并、变量类型的变换、数据库的分割或合并等处理。例如，对年龄的资料，可按各年龄段（如20-29岁，30-39岁，40岁以上）情况进行合并。为了合理处理数据，多数情况下，数据的预处理常与探索性分析交替进行的。
    （三）数据的探索性分析
    数据在进行统计分析之前，应先进行探索性分析以了解各变量的一般情况，诸如数据的描述性统计、数据是否为正态分布、变量间的关系等，以决定下一步采用的数据处理方法及可能的统计分析方法。可用的探索性分析方法包括：
    1.列出并分析变量的频数分布表或图；
    2.了解数据的分布情况；
    3.分析变量的最大、最小值；
    4.分析变量的茎叶图、盒形图、散点图等；
    5.列出简明的二维或多维交叉表。
    （四）按计划进行统计分析
    根据统计分析计划的安排进行分析。软件包的每一统计方法都有其相应的应用条件和对数据格式的要求，进行统计分析时应参考探索性分析的结果，选用适当的统计方法，并熟悉软件的要求。对统计分析结果及有关的参数，应结合专业知识作出适当的解释和取舍。

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第十二章中医临床研究报告及论文撰写
    中医临床医学科学是一门严肃的科学，因此临床研究报告及论文必须是严肃的。一篇好的临床研究报告和论文要求能简明而客观地反映出事物的本质和规律，给人以明确的论点和有益的参考或启示，为此了解和掌握中医临床研究报告及论文撰写的基本原则和规范方法是有重要意义。
第一节  中医临床研究报告及论文撰写的基本要求
一、意义
1、临床研究报告及论文是临床研究工作的深化和总结，它可以全面地概括研究工作的过程，充分反映研究的成果及价值，体现研究的水平和研究者的科学态度。
2、临床研究报告及论文是临床研究信息交流的基本形式，临床研究论文发表后，就可以传播学术成就，有价值的成果就有可能被广泛地应用于临床医疗和预防疾病的实践中去，从而提高临床医学水平。
3、临床研究论文是临床研究者自我提高的重要方式。临床研究者在实践中随时发现问题，经过充分的思索和讨论，对其中重要的问题进行周密的设计，并在临床实践过程中去验证，得出结论，从而提高自身的临床实践水平和能力。
二、基本要求
1、临床研究论文由于报告的内容和目的不同，而有不同的撰写形式，较常见的有论著、病例报告、短篇报道等，无论那种形式都有二个目的，一是发表，二是让读者阅读并易被理解，但有的作者只求发表而忽视第二个目的。
2、撰写临床研究报告或论文时，必须遵循准确、清晰、简洁三项基本原则。准确性是与科研工作的严肃性相一致的，要求严格尊重其事实、数据、图表和参考文献；清晰性是指必须把所要说明的问题说清楚，不要含含糊糊，不能让阅读的读者或评审专家发生误解，更不要让读者或评审专家去猜想推测；简洁性是要简单明了，不要出现感情色彩的夸张性词句，更应该避免无用套话。
3、一篇医学论文一般应向读者交代清楚如下四个问题，即我为什么要作该项研究？我是如何进行该研究的？我发现了什么？我对研究中的发现是如何思考的？为此，Bradford Hill首先提出IMRAD结构（Introduction，Methods，Resultsand discussion，即引言、方法、结果和讨论）。IMRAD结构至今仍在应用，1976年国际医学杂志编辑委员会在加拿大温哥华开会，制定了温哥华条例，1991年美国的New England Journal of Medicine和英国的British Medicine Journal，发表了温哥华条例第四版。目前为止已有400多种国际性的医学生物学杂志采纳了温哥华条例的规范化建议，我国国家技术监督局参照国际标准于1992年颁布了科学技术期刊编排格式的推荐标准（GB7714-87），因此，国内外统一的规范化建议也已被我国不少医学生物学杂志所采纳。
现以临床研究报告或论文的结构为例。简述如下。

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第二节　临床研究报告的撰写
　　临床研究报告是临床工作的真实总结，通过课题的研究，使临床经验上升到理论，以便可以指导实践。因此临床研究报告是科学的论证文章，要有论点和论据。当然，一篇好的临床研究报告是建立在良好的科研工作基础上，没有严谨的设计，没有深刻的体会，是写不出好文章的。但有时虽有很多体会，但材料没有很好组织和归纳，文字表达也比较差，也不能成为一篇好文章。一般可分为四个部分：叙言或引言、材料及方法、结果和讨论。
一、序言或引言(Introduction)
　  报告开始一段是序言或引言，一般不将“叙言或引言”列为标题，只是有那么一段文字表达这方面的意思。序言部分主要讲清楚所做的临床工作的来源及本文的目的。需要简明扼要地写清楚，所要研究的是什么问题，问题的提出是从何而来的？本报告准备解决哪些问题。有时一项临床研究工作已持续多年，该报告是以前某一阶段工作的总结，则要说明该项研究工作总的目的，以前发表的报告或论文已解决了其中的某个问题，本篇报告是准备解决其中哪个问题。总之要把写这篇报告的目的写清楚。字数不宜过多，一般200字左右。
二、材料与方法(Material and Methods)
　　这是报告的第二部分，通常将“材料与方法”用黑体字列为标题，用小一号字体表达。具体内容：
（一）课题的基本设计方案
　　描写课题设计的基本方案常须应用下列名词：如进行干预研究或临床试验，是采用随机对照，或非随机对照，后者包括非随机同期对照或历史性对照；是否采用自身交叉对照、前后对照或安慰剂对照；是采用盲法，单盲或双盲。进行诊断试验的评价研究，所采用的黄金标准是什么，是否采用盲法。进行预后研究是否采用队列研究方法，是否采用起始点队列。进行病因和发病因素研究是采用病例对照研究，或队列研究，或横断面研究方法。描写临床特证是采用病例报告、病例分析或普查方法。进行卫生经济学分析是采用成本－效益分析或成本－效用分析等。
（二）研究对象的来源
　　需要描写研究对象，即病人的来源，系从三级医院来或基层医疗机构中来或从人群中来；是门诊病人或是住院病人。这些病人是怎样选入作为研究对象的，是随机样本，或连续样本？是随便选择的研究对象，或是选用志愿者。选入病人的诊断标准是什么？是公认的标准或自己制订的。剔除了多少病人，剔除的标准是什么？此外，尚需描写被选入研究对象的一般情况，如性别、年龄及一般的临床主症、次症特征。
（三）入选研究对象的方法及分组
　　如设对照组，则需要描写对照组的来源和条件。如为配对比较，则要指出配对的条件和比例。实验组和对照组是如何划分的，如果采用随机化方法，则需要详细说明随机化的具体方法。若为人群中的抽样调查，则要描写该人群的人口资料，抽样人群占整个人群的比例等。最后，尚须叙述减少选择研究对象时的偏倚所采取的各项措施。
（四）样本大小的确定
　　在确定样本大小之前须要预先决定α错误出现的概率和β错误出现的概率定在什么水平，须要参阅前人类似的研究资料或国家临床研究规定的样本。估计研究对象的变异性和组间差别，然后根据医学统计学上相应公式计算出样本大小。
（五）研究对象的一般特征
　  临床研究对象特征的确定是依临床病因、病程、病理以及临床所反映的特征为主，包括按中医分类在辨证的证候中的常见的该证中的主症，次症或兼症、以及其脉象、舌象等情况的反映。
（六）诊断标准的确立
　　诊断标准的确立必须采用公认的标准。
（七）临床实验检测指标以及方法和干预方法确定
　　根据临床研究的要求，确定合理的实验检测指标以及该实验指标的检测方法，详细描写实验方法，如何提高实验室检查的准确度和可靠度，是否采用盲法判断结果，如何减少观察性偏倚。详细描写干预措施的方法，包括给药剂量、途径、疗程等。如用安慰剂对照，须要介绍安慰剂的制备，如何达到盲法原则，如何提高试验过程研究对象的依从性等。此外，尚须描写实验室检查如何判断结果，如何确定药物疗效，描写判定疗效的标准，什么时候考核其疗效，由谁考核等。凡研究危险因素者，应当介绍如何确定为暴露于危险因素。
（八）资料收集和分析统计方法
　　描写数据的收集方法采用什么方法收集资料，通过医院已有的病史资料或直接向病人调查，如何制订调查提纲，是由什么人去进行调查，是否经过训练等。描述分析统计方法用什么统计学的方法来处理数据，两组变量的显著性检查选择何种具体方法，选用单因素分析或多因素分析，是否须藉助于电脑。采用何种方法来避免混杂性偏倚，采用分层方法或是Logistic回归模型进行多变量分析。
（九）疗效标准
　　采用的疗效标准应是公认的标准，或所采用的实验方法是国内外某人建立的方法，则只需说明何种公认标准，是参考哪篇文献即可，否则需要将具体方法详细说明。
三、结果(Results)
　　这部分需要将具体的实验结果或观察结果写清楚。表达方法有文字部分和图表部分。文字部分的表达应当是要点式的叙述，图和表的制作应当按照统计学的要求严格执行。图表表达方法运用恰当与否直接影响临床研究报告的质量。每表格均应包括标题、横标目、纵标目，图的制作也应根据内容选择最恰当的图示方法，如一般条图、构成条图、圆面图、直方图、自然线图、回归线图、半对数线图和点状图等。图的制作也应按统计学的规定做。如果所获得的结果是多方面的，可以分项表达，结果分项也可为讨论作准备，即打算讨论几个方面，就把结果分成几个方面，使结果和讨论一目了然。结果部分的数据都要经过统计学处理，如均数、标准差、95%可信限及显著性水平等。
四、讨论(Discussion)
　　这是非常重要的部分，是全篇报告的精华所在。讨论是为了寻找研究结果和理论的内在联系，是从理论上对实验和观察结果进行分析和综合。为报告的结论提供理论依据。讨论部分要以结果部分为基础或线索进行分析推理，表达在结果部分所不能表达的推理性内容。讨论的内容必须从试验和观察结果出发，实事求是，切不可主观推测，超越数据所能达到的范围。

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第三节  中医临床研究论文撰写
     一、题目
论文首先要有简明而涵意丰富的题目。即题目应概括全文，简短明了，引人注目。
    （一）内容
    1、能概括全篇论文主要内容——全文缩影。
    2、包含有关键词（实词）。
    3、应能反映文章的科学假说。
    4、准确、易懂的学术语言——避免文艺性、夸张性、广告性语言。
（二）要求
    1、简短：一般不超过25个字，简洁明了，实事求是。例如：益智颗粒治疗血管性痴呆的临床研究。
    2、具体：包括具体研究内容，不能抽象、笼统、含蓄和过大。例如：高血压病的研究、中西医结合治疗肿瘤。
    3、引人注目，富有创意，使人看到题目，愿意读下去，了解具体内容。例如：温运阳气药在急性黄疸肝炎治疗中的作用、 复方丹参滴丸治疗心绞痛（不稳定、变异、心梗后）。
    （三）注意事项
    1、动笔前想标题，写完后定标题。
    2、反复推敲，删除无用虚词如，“关于”、“研究”、“观察”、“系统”等。
    3、题目中不使用缩写词、专用词、化学分子式等不易看懂的词。
4、题目中一般不用标点符号。
    二、作者和单位
    （一）作者资格
    1、对课题设想、设计、实施、数据处理及论文学术性解释有贡献者；
    2、起草论文或作重要、严格修改者；
    3、对论文内容负责，拍板定稿，可以解释问题者。
    （二）要求
    1、真名、全名。
    2、按贡献排序。
    3、行政领导、科研管理、投资者、仅做一般辅助工作者不应署名。
4、单位署名在论文第一面下边，写明联系单位的具体名称和邮编。
三、摘要
（一）内容
    1、背景、研究目的、重要性。
    2、完成了哪些工作：主要研究内容，包括研究对象、研究途径、方法步骤、数据处理方法。
    3、主要发现具体结果：主要数据、统计结果及结论性意见。
    4、意义和价值：创新点、学术价值和贡献。
（二）要求
    1、内容精湛为主要研究内容及结果、核心、创造性内容。虽然字数少但内容完整、系统、准确、便于收录文摘及检索系统。
    2、写作上要概括性强，文字精炼，字数150个字左右。
四、关键词和主题词
（一）定义
  关键词：作者采作的能够表达文献内容的未规范化的自然语言。
  主题词：将提出的关键词根据相应的主题词表进行规范化的自然语言。
（二）提取方法
     1、主题分析：剖析、浓缩、提炼能够反映文章主题的关键性词和词组。
     2、分解复合概念：将多个词组构成的复合概念分解成简单概念的词或词组。
     3、提出关键词或词组
    阿期匹林防治缺血性脑血管病的临床流行病学研究
    老年食管癌性狭窄 内镜下五种治疗效果评价
（三）注意事项
    1、关键词应尽可能表达简单概念，词组应是习惯使用的复合概念。
对主题的表达应准确，防止过粗或过细。例如：缺血性脑血管病/脑血管病  白细胞介素  1/白细胞介素   缺血性、出血性脑血管病/脑血管病   白细胞介素1.6.13/白介素类
五、前言（引言、序言）
   （一）目的
    论文正文前面一段短文，目的是向读者介绍本文的背景知识，主题、目的和总纲，引导读者阅读和理解文章内容。
   （二）内容
    1、简述研究课题来源及理论依据，包括密切相关的少量文献资料。
    2、该项研究重要价值。
    3、研究目的、范围、方法及特点。
（三）写作
    1、提纲挈领，开门见山，直接切题。
    2、观点鲜明，问题突出，反应本文研究问题，需求迫切，意义重大以引起共鸣。
    3、字数一般150-300字。
（四）注意事项
    1、文章的帽子——引出文章——恰到好处。
    2、回顾研究历史应避免繁琐，一言以敝之才好。
    3、不要论文中的数据和结论。
    4、评价水平的用词要科学有依据，慎用国内外未见报道，首次报道创造性等词语。
六、材料与方法
（一）受试对象
    1、实验的受试对象如是病人，应说明来自住院或门诊，同时必须将疾病诊断标准纳入标准，排除标准病情判断依据、疗效判断标准、性别年龄以及有关情况加经简介，还应说明观察条件。正常对照应说明来源、健康含义、性别、年龄及有关情况。
    2、受试对象若是动物，则应说明来源、种系、性别、年龄、体重、健康情况、麻醉与手术方法等等。
    3、中医临床研究还要注意病证结合，对动物要扼要描叙模型复制的方法。
    4、应说明分组原则与样本分配方法（配对、配伍或完全随机）。
（二）被试因素
    1、被试因素是药物时，应说明药物来源（包括批号）、剂量、施加途径与手段。中草药还应注明学名，说明产地与制剂方法。
    2、倘若以疗法作为被试因素，那么该疗法的出处、施加等级与方法、疗程等等都应加扼要介绍。
    3、被试因素与受试对象如何组合安排，均可以设计方案形式明确地予以表达。
（三）反应指标
    至于反应指标的测定方法，如系通用的常规方法，仅提名称即可；如系较新方法，则应注明出处；如果为了适应本实验的需要，对某方法作了一些小的改良，则应说明修改的根据与内容；倘若本文所使用的方法是作者自己建立的新方法，那么新的方法事先应另行成文，不要将新方法介绍与运用该方法研究的新问题混在一篇文章中；若论文属于报道新的方法，则应详尽具体，特别是试剂配制与实验具体操作步骤应当清楚，便于读者学习与推广应用。
    试剂如系常规试剂，说明名称、来源、规格、批号即可；若系新的试剂，还需写出分子式与（或）结构式；如需要配制，则应将配方与制备方法一并交代清楚。所用重要仪器也应注明生产厂家与型号。
    如果在一篇论文中涉及几个不同方法与材料的实验，而且方法与结果关系甚为密切，为了使读者一目了然，必要时可将方法与结果合在一起，标题为“方法与结果”。
（四）实施或实验路线及步骤
    1、实验方法的原理及设计。
    2、技术路线、实施过程程序。
（五）统计方法
在材料与方法项中，还应简要说明在什么条件下使用何种统计处理方法与显著性标准，必要时还应说明计算手段与软件名称。
七、结果
是论文关键内容，创新点和结论的依据，也是评价论文水平的根据。
   （一）内容
    1、临床和实验结果
    2、经统计处理过的数据，导出的公式，效果比较的图表
    3、影象资料、病理照片、模式图。
   （二）数据和单位
    1、用阿拉伯数字。
    2、小数点后面保留位数：标准差÷3=X ，保留X的最高位数。例如：5.786±0.636g ， 0.636÷3=0.212，写作：5.7±0.6g 。
3、计量单位应参照法定计量单位。
4、第一次出现时应写明法定计量单位数值，后面加括号注明正常参考值。血糖9.6mmol/L（正常参考值3.9-5.8mmol/l）。
    5、列表时在表头标题后面可注明表中数据的法定计量单位。
    6、时间符号：s、min、h、d等，在文中用中文，在表、图中使用符号。
  （三）表和图
    1、简明、清晰、易懂，一般一个表（图）只设计一个（或一类）内容。
    2、内容为：药物、途径、对象、指标与单位、结果。
    3、图、表内容不要重迭，两者各有所长，根据需要采用。表可显示确切数据，而图可反映变化趋势，对比强烈、直观。
    4、表为三线表，两侧开口，尽量不同纵线，必要时可加用横线。
     标题
        ------------------------------------  顶线
     栏头             观察指标
        ------------------------------------  栏目线
     表身             数据
        ------------------------------------  底线
     脚注
    5、图有柱图、线图、直方图、散点图等。图的标题在图的下边，注释放在图的附近，应有纵横坐标单位和标志数据。
   （四）全面、真实报告结果
    1、与研究预想结果有矛盾的现象、结果及数据应客观反映，如无效、恶化、毒副效应、不良反应。
    2、失访情况真实反应。
    3、真实报告阴性或相反结果。可能就是真实结果或包涵着真理，或提示设计缺陷，都是以珍惜和利用。
   （五）注意事项
    1、按研究程序或相关内容，分段报告。
    2、结果部分文字叙述和图表要合理配合，不要重复，以清楚表述为原则。
    3、突出主要内容，创新性结果，不要堆积数据，为内容丰富所累。
    4、只论述本项研究结果，除用于比较以外，不能引用其它研究资料掺挟到结果中来。
    5、一般不进行系统的理论分析和论述。
    八、讨论
   （一）讨论的内容
讨论是实验结果的升华部分，也是衡量作者学术水平高低的内容。也就是说，在讨论中通过综合分析与逻辑推理，使感性认识提高到理性认识，从广度和深度两方面丰富和提高对实验结果的认识。
1、概述国内外对本课题的研究动态。
2、着重阐明本文与前人和别人工作相比的创新点何在，以及本项实验结果从哪些方面强烈支持这一创新点与结论。
    3、实验结果可能的其它解释，以及排除这些可能性的理由和根据。
4、创新点的理论与实践意义，应特别强调对医学发展与临床实践的意义。
5、未能解决的问题以及解决这个问题的可能途径和展望。
（二）注意事项
    1、讨论部分不等于自由论坛园地，不能泛泛而谈。讨论内容必须从本文的实验结果出发，紧紧围绕创新点与结论展开。
    2、结论与结果要分开  结果是客观事实，结论是人们对客观事实的理性概括，这种理性概括与客观事实符合程度如何，不应说得过于绝对化。每篇论文的实验结果都是在著者限定条件下得到的事实，所做的结论可能只适用于一定的范围与条件，所以夸大自己的结论是不恰当的，应当留有余地。
    3、切忌推理过分外延  由于生物科学与医学许多问题并未阐明，所以推理应当持严谨的态度，通常冠以“可能”为要。一般就来，从实验结果出发的一级推理，大体是可靠的，但二级以上的推断大多数不完全正确甚至是错误的。
    4、必须大量查阅有关文献  讨论的好坏，在一定程度上反映作者的业务能力。因为讨论的广度与深度在很大程度上取决于掌握文献的多少。
5、坚持一分为二的观点  任何研究在时间、空间与条件上都存在一定的局限性，总有不完备之处。诸如体外试验结论有待体内试验证明；体内效应的机制有待深入研究；本实验的发现有待别的实验室验证；本试验尚存问题有待进一步研究等等。别人报道不同之处，应当客观地分析可能原因。
九、小结
将研究结果和讨论分析后的认识，以简明的结论形式表达出来、并归纳成几条，指明理论和实际意义，它是整个文章内容的高度概括。
十、致谢
实验性科研离不开他人帮助，在正文结尾后，应当对曾为文稿作了帮助的人，如指导、审阅并提出宝贵意见的老师、同事、部分操作者、标本提供者以及其它在完成论文过程中发挥过助手作用的同仁，以简词表示谢意。
十一、参考文献
    参考文献是科研论文必不可少的组成部分，它不仅反映论文起点的高低，而且说明作者跟踪国内外该领域前沿的程度。读者通过参考文献，除进一步了解该文的来龙去脉外，同时还为自己评估该文的水平与意义提供了文献依据。
    关于参考文献的书写要求，应列出作者姓名、文题、杂志名称、年份、卷（期）、起（止）页。著作：作者姓名、书名、出版社地址、出版社名称、版次、页数。例如：
    吕秀凤，谢蜀生，朱洪荫，等. 桂枝汤免疫抑制作用的实验研究. 中国中西医结合杂志  1989；9（5）：283-285.
    邓铁涛，郭振球. 中医诊断学.第一版.上海:上海科学技术出版社,1994:55-56.  

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新药（中药）申报资料临床研究项目表
中药新药的分类及新药（中药）申报临床研究资料
　
  
一、中药新药的分类
第一类：
中药材的人工制成品。
新发现的中药材及其制剂。
中药材中提取的有效成分及其制剂
复方制剂中提取的有效成分。
第二类：
中药注射剂。
中药材新的药用部位及其制剂。
中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。
中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。
复方制剂中提取的有效部位。
第三类：
新的中药复方制剂。
以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。
从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。
第四类：
改变剂型或改变给药途径的制剂。
国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
第五类：
增加新主治病症的药品。
　

   
                      新药（中药材）申报资料项目
  
    一、综述资料
    1. 品种研制工作概况。
    2. 名称（包括中文名、汉语拼音、拉丁名）及命名依据。选题目的、选题依据及有关
文献资料综述。
    3. 药材包装材料的性能、规格的设计样稿和说明。包装上必须附有品名、贮藏、质量
合格标志、产地、调出单位和日期等内容。
    中药材的人工制成品、中药材中提取的有效成分和部位、以人工方法在动物体内的制取
物等要求同《新药（中药制剂）申报资料项目》中的第4项。
  
    二、药学资料
    4. 中药材的来源及其鉴定依据。
    5. 生态环境、生长特征、栽培或培殖技术，产地加工和炮制方法等资料。
    6. 药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、附图和结论）及文献资
料。
    7. 临床试验用药材的质量标准草案及起草说明。
    8. 药材的初步稳定性试验资料及文献资料。
    9. 按临床试验用药材的质量标准提供有代表性的3批样品及其检验报告书，同时提供
原动、植、矿物标本，引种（养）药材还需同时提供原产地的动、植、矿物标本各2份（包
括带花、果、种子等鉴定特征）。每批样品数量应为全检需要量的3倍。
    10. 药材的质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料（留作初审单位审核用）。
    11. 药材的稳定性试验资料、结论和有关文献资料。
    12. 按质量标准提供有代表性样品至少3批及其检验报告书，并提供原动、植、矿物及
引种（养）药材原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴定特征）。每
批样品数量至少应为全检需要量的3倍。
  
    三、药理毒理资料
    13. 与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。
    14. 一般药理研究的试验资料及文献资料。
    15. 动物急性毒性试验资料及文献资料。
    16. 动物长期毒性试验资料及文献资料。
    17. 致突变试验资料及文献资料。
    18. 致癌试验资料及文献资料。
    19. 生殖毒性试验资料及文献资料。
  
    四、临床资料
    20. 文献古籍对本品性味归经、功能主治等内容的论述；现代研究对传统理论的印证和
修定；该药材应用于方剂的有关研究资料。
    21. 临床试验设计方案及供临床医师参阅的药理、毒理研究结论。
    22. 临床试验负责单位整理的临床试验总结资料，并附各临床试验单位的临床试验报
告。
  
                       新药（中药制剂）申报资料项目
  
    一、综述资料
    1. 品种研制工作概况。
    2. 名称（包括中文名、汉语拼音）及命名依据。
    3. 处方来源，选题目的、选题依据及有关文献资料综述。
    4. 药品使用（试用）说明书样稿及起草说明。内容应包括药品名称、主要药味（成分）、
性状、药理作用、功能与主治、用法与用量、不良反应、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期、
生产企业、批准文号等。
    药品包装材料的性能、规格及标签的设计样稿及说明。特殊药品和外用药品的标志必须
在包装及使用说明上明显表示。
  
    二、药学资料
    5. 制备工艺及其研究资料。
    6. 与质量有关的理化性质研究资料及文献资料。
    7. 临床试验用药品的原料（药材）和成品的质量标准草案及起草说明。
    8. 临床试验用药品的初步稳定性试验资料及文献资料。
    9. 临床试验用样品及其质量检验和卫生标准检验报告书（样品数量至少应为全检需要
量的3倍）。
    10. 生产用药品原料（药材）和成品的质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料
（留作初审单位审核用）。
    11. 药品的稳定性试验资料、结论和该药品有效期的有关研究资料及文献资料。
    12. 连续生产的样品至少3批（中试产品），及其质量检验和卫生标准检验报告书（样
品每批数量至少应为全检需要量的3倍）。
  
    三、药理资料
    13. 与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。
    14. 一般药理研究的试验资料及文献资料。
    15. 动物急性毒性试验资料及文献资料。
    16. 动物长期毒性试验资料及文献资料。
    17. 致突变试验资料及文献资料。
    18. 致癌试验资料及文献资料。
    19. 生殖毒性试验资料及文献资料。
  
    四、临床资料
    20. 处方组成及功能主治。用中医药理论阐述适应病症的病因、病机、治法与方解。
    21. 临床试验的设计方案及供临床医师参阅的药理、毒理研究结论综述。
    22. 临床试验负责单位整理的临床试验总结资料及各临床试验单位的临床试验报告。
  
  
                    附表1  新药（中药材）申报资料项目表
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │          │        新    药    类    别          ┃
    ┃  报送资料  │ 项目编号 ├────┬────┬────┬────┨
    ┃            │          │ 第一类 │ 第二类 │ 第三类 │ 第四类 ┃
    ┠──────┼─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    1     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃  综述资料  ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    2     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    3＃   │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┠──────┼─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    4     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    5     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃  药学资料  ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    6     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    7     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    8     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    9     │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    10＃  │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    11＃  │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    12＃  │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┠──────┼─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    13    │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ±   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    14    │   ＋   │   ＋   │   －   │   －   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃  药理毒理  │    15    │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ±   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃   资  料   │    16    │   ＋   │   ＋   │   ±   │   ±   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    17    │   ＋   │   －   │   －   │   －   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    18    │   ＋   │   －   │   －   │   －   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    19    │   ＋   │   －   │   －   │   －   ┃
    ┠──────┼─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    20    │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃  临床资料  │    21    │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┃            ├─────┼────┼────┼────┼────┨
    ┃            │    22＃  │   ＋   │   ＋   │   ＋   │   ＋   ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━┷━━━━┷━━━━┷━━━━┷━━━━┛
  
     注：1. ＋指必须报送的资料；
         2. ±指须报送试验资料或详细文献资料；
         3. －指毋须报送的资料；
         4. ＃指申请生产时需增报的资料。
  
  
  
                    附表2  新药（中药制剂）申报资料项目表
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │          │        新    药    类    别          ┃
    ┃  报送资料  │ 项目编号 ├───┬───┬───┬───┬───┨
    ┃            │          │第一类│第二类│第三类│第四类│第五类┃
    ┠──────┼─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    1     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃  综述资料  ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    2     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    3     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    4＃   │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┠──────┼─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    5     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ±  ┃
    ┃  药学资料  ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    6     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ±  │  ±  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    7     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    8     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    9     │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    10＃  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    11＃  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    12＃  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┠──────┼─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    13    │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ±  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    14    │  ＋  │  ＋  │  －  │  －  │  －  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃  药理毒理  │    15    │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ±  │  －  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃   资  料   │    16    │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ±  │  －  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    17    │  ＋  │  －  │  －  │  －  │  －  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    18    │  ＋  │  －  │  －  │  －  │  －  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    19    │  ＋  │  －  │  －  │  －  │  －  ┃
    ┠──────┼─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    20    │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃  临床资料  │    21    │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┃            ├─────┼───┼───┼───┼───┼───┨
    ┃            │    22＃  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  │  ＋  ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━┷━━━┷━━━┷━━━┷━━━┷━━━┛
  
     注：1. ＋指必须报送的资料；
         2. ±指须报送试验资料或详细文献资料；
         3. －指毋须报送的资料；
         4. ＃指申请生产时需增报的资料。
  
  
  
                    附表3  新药（中药）申报资料临床研究项目表
  
  
临床研究
新药类别

分期
试验组
例数
第一类
第二类
第三类
第四类
第五类

Ⅰ
20-30
+
+
※27
※28
※29

Ⅱ
>=100
+
+
+
+
+

Ⅲ
>=300
+
+
+
-
-

Ⅳ
>=2000
+
+
※27
※28
-


  
     注：1. ＋ 指必须报送的资料；
         2. － 指不需报送的资料；
         3. * 见说明中的内容，如*27 指见说明与注释之第27条。
         4. 表中例数均指试验组病例数，各期试验的对照组设计要求参见
           《中药新药研究的技术要求》。
                                
                        分类与申报资料的说明与注释
  
    1.中药材的人工制成品系指根据该药材的特性和主要组分用人工方法制得而成的产品，
如人工牛黄、人工麝香等。制成品的处方组成包括各组分的名称、配比和制成量；制备工艺
包括各组分的制备、加工和成品配制全过程及主要技术条件。并同时报送有关的试验方法、
数据及与原药材对比的药理、毒理、理化、临床研究等资料。
    2.新发现的中药材系指无国家药品标准或省、自治区、直辖市药品标准的中药材。含新
的菌类药材（包括已有法定标准的菌类药材经人工发酵制得的菌丝体或菌丝体与发酵产物等
的混合物）及国内外有文献记载的天然药物作为中医用药者。
    3.中药材中提取的有效成分、复方提取的有效成分系指提取的单一化学成分（纯度90%
以上），须按中医理论指导临床用药。该品及其制剂除按第一类要求申报资料外尚需补充以
下几个项目：
    （l）确证其化学结构，提供其化学、物理全面研究资料（包括数据、图谱等）及有关
文献资料。
    （2）药代动力学的试验资料及文献资料。
    （3）生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。
    4.中药注射剂的组分可以是有效成分或有效部位、单方或复方等。除复方中的药材可以
是省、自治区、直辖市药品标准外，其它组分必须符合国家药品标准，并附上该组分（药材）
的第2、10、11项资料及省药品监督管理局批准件（复印件），如组分未制订标准的，须按
相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。注射剂的主要成分必须基本清楚。
    5.中药材新的药用部位，如果历代本草有记载，必须详细提供本草的年代、版本及有关
记述。
    6.中药材、天然药物、复方中提取的有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、
总生物碱等，有效部位含量一般不低于50%。
    7.以人工方法在动物体内的制取物，如培殖牛黄、引流熊胆等。
    8.中药材新的药用部位、以人工方法在动物体内的制取物和引种（养殖）药材，申报资
料中的5、6、10、11、13～16项的研究应与原药材作对比试验。其临床试验要求，根据其
对比试验而定。
    9.新的中药复方制剂，系指法定标准未收载的制剂。其处方中的组分均应符合法定药品
标准。复方制剂中若含有未制定药品标准的药材应先制定其省级质量标准，按照《新药（中
药材）申报资料项目》中的第2、4、5、6、10～13、15、16、20项的要求报送资料，其资
料随制剂一起上报；若处方中的药材已制定省级药品标准的，须附上该药材的第2、10、11
项资料及省药品监督管理部门批准件（复印件）。除药材外的其它组分，如果未制定药品标
准的，须按相应类别报送有关资料并随制剂一起上报审定。
    10.以中药疗效为主的中药和化学药品复方制剂，须以中医药理论为指导。除按要求的
申报资料外，尚需报送该组方中的中药、化学药品、制剂三者在药效、毒理、临床等方面的
对比试验研究等资料及文献资料。
    11.改变剂型的药品（如是其它剂型改为注射剂的，按注射剂的要求报送资料），除按规
定报送资料外，还应提供原剂型的工艺、质量标准资料及新剂型与原剂型在制备工艺、剂型、
质量标准、稳定性和临床对比试验的研究资料。并说明新剂型药品的优、特点。
    12.改变剂型又增加新主治病证的药品，除应按五类新药要求做新病证的药效学试验和
临床试验外，还应按本注释的第11条有关四类新药要求报送对比试验的研究资料。
    13.改变给药途径的药品，如果是由局部用药改为全身用药者（如口服、吸入等制剂)，
按第三类新药要求申报资料。
    14.中药材国内异地引种系指地道药材或野生变家养的动植物药材，其申报资料中的第
5、6、10、11、13、15、16项研究，应将原地与异地或野生与家养的药材进行对比。
    如外观性状或内在质量标准有变化的，则按第三类新药要求申报资料，由省级药品监督
管理部门初审后报国家药品监督管理局审批。
    15.增加新主治病证的药品，如临床用药剂量超过该药原剂量的，必须提供该药的急性
毒性试验资料或文献资料，临床用药时间超过原治疗时间的应报送长期毒性试验资料或文献
资料。
    16.改变剂型或改变给药途径或增加新主治病证的药品，其质量标准必须有新的提高和
完善，增加理化检测指标等。
    17.凡局部用药，除按所属类别报送相应资料外，尚须报送局部用药毒性研究的试验资
料及文献资料。
    18.凡对人体具有依赖性倾向的药品，须报送药物依赖性试验资料及文献资料。
    19. 初审单位对生产用药品的质量标准、稳定性、有效期等进行审核后,必须提出审核
前后的修改意见等有关资料。
    20. 凡菌类药材和引种（养殖）药材，在生产的同时须了解是否有变异退化等现象，应
按申报资料项目的第5、6、10、11项要求进行三代监测，以便及时采取措施，保证质量。
    21.新药用辅料系指除已应用的传统辅料外，在我国首次使用于中药制剂的赋形剂、附
加剂等。
    新辅料的申报资料和审批程序按照《新药审批办法》及有关规定办理。
    22. 药材按《新药（中药材）申报资料项目》要求报送资料；中药材中提取的有效成分、
有效部位及所有中药制剂均按《新药（中药制剂）申报资料项目》要求报送资料。药材（原
料）与其制剂按要求分别报送资料；作为两个品种计。
    23. 有关新药药理、毒理、临床、质量标准、质量稳定性及对照品按《中药新药研究的
技术要求》（另行发布）执行。
    24. 第一类新药需报送资料项目17致突变试验资料及文献资料，如致突变试验结果为
阳性者，还应报送项目18致癌试验资料。第二、三、四类新药如含致突变药材或成分，应
提供致突变试验资料或详细文献资料。
    25. 凡对申请临床研究时所报送的资料有改动者，在申请生产时需重新补报，并说明原
因。
    26. 计划生育药品包括避孕药、中止妊娠药及其调节生育的药物。
    27. 三类药含毒性药材或配伍禁忌（十八反、十九畏）者要求进行Ⅰ期临床试验，视情
况可要求进行Ⅳ期临床试验。
    28. 改剂型的同时，对工艺作了重大改动，变成有效部位药物的，宜作Ⅰ期临床试验，
视情况可要求Ⅳ期临床试验。
    29. 增加新适应症，需明显加大剂量，延长疗程，方中又含毒性药材的要求进行Ⅰ期临
床试验。
    30. 所报每项试验资料封面应写明试验项目、名称，试验负责人（签字），试验单位（盖
章）并注明各项研究工作的试验者、试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电
话，药品研究机构登记备案代码等。
    31. 所报资料均须按资料项目中的规定号码编号，统一使用A4幅面纸张，并须打印。
第一部分报送一式5份（申请表报送一式6份），第二、三、四部分报送一式3份。
  
附件三：
                    编号：（      ）药申临字第      号
  
                          新药临床研究申请表
  
                  新药名称：__________________________
  
                  类    别：化学药品 第 ____________ 类
  
                            中    药 第 ____________ 类
  
                         国家药品监督管理局制
  
                       研 制 单 位 填 报 项 目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │ 通用名：                                         ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │（中药标注汉语拼音）                              ┃
    ┃            ├─────────────────────────┨
    ┃            │ 英文名：                                         ┃
    ┃  新药名称  │                                                  ┃
    ┃            │（中药材标注拉丁名）                              ┃
    ┃            ├─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │ 化学名                                           ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼───────────────┬────┬────┨
    ┃ 原料药/    │                              │        │        ┃
    ┃            │                              │  规格  │        ┃
    ┃ 制剂剂型   │                              │        │        ┃
    ┠──────┼───────────────┴────┴────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 化学结构   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  或处方    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 制备工艺   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 主要的药效 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 学研究项目 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  及结论    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┛
  
                          研 制 单 位 填 报 项 目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 一般药理   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 研究项目   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  及结论    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   毒理     │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 研究项目   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  及结论    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  动物药代  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 动力学研究 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 项目及结论 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  临床研究  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 推荐的适应 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  症、用法  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   及用量   │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  申请单位  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                        （盖章）  ┃
    ┠──────┼────────────┬─────┬──────┨
    ┃申请单位地址│                        │  电  话  │            ┃
    ┠──────┼────────────┼─────┼──────┨
    ┃            │                        │          │            ┃
    ┃ 研制负责人 │                （签名）│  日  期  │            ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━┷━━━━━┷━━━━━━┛
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 省级药品监 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 督管理部门 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  初审意见  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  结  论    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼──────────┬──────────────┨
    ┃            │                    │                            ┃
    ┃   经办人   │                    │                            ┃
    ┃            │           （签名） │                            ┃
    ┠──────┼──────────┤                            ┃
    ┃            │                    │                            ┃
    ┃  处负责人  │                    │                            ┃
    ┃            │           （签名） │                 （盖章）   ┃
    ┠──────┼──────────┤                            ┃
    ┃            │                    │                            ┃
    ┃  局负责人  │                    │                 年  月  日 ┃
    ┃            │           （签名） │                            ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━┛
  
附件四：
  
                    编号：（      ）申产字第          号
  
                    临床研究批件号：（       ）       号
  
                    新药证书(生产)申请表
  
                    新药名称：__________________________
  
                    类    别：化学药品 第 ____________类
  
                              中    药 第 ____________类
  
                             国家药品监督管理局制
  
                               研制单位填报项目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │ 通用名                                           ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │ （中药标注汉语拼音）                             ┃
    ┃            ├─────────────────────────┨
    ┃            │ 英文名                                           ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │ （中药材标注拉丁名）                             ┃
    ┃新 药 名 称 ├─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │ 化学名                                           ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            ├─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │ 化学药品商品名                                   ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼────────────────┬───┬────┨
    ┃原 料 药 /  │                                │      │        ┃
    ┃            │                                │规  格│        ┃
    ┃制 剂 剂 型 │                                │      │        ┃
    ┠──────┼────────────────┴───┴────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃化 学 结 构 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 或 处 方   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼────────────────┬───┬────┨
    ┃            │                                │用  法│        ┃
    ┃  适 应 症  │                                │  与  │        ┃
    ┃            │                                │用  量│        ┃
    ┠──────┼────────────────┴───┴────┨
    ┃ 毒 理 研 究│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 项目及结论 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃（长期毒性及│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 致癌试验） │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃ 临床药代动 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 力学研究项 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  目及结论  │                                                  ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┛
  
                              研制单位填报项目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  临床研究  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   结 论    │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 不良反应及 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 注意事项   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 稳定性试验 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  研究项目  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   及结论   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃申请新药证书│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   单位     │                                                  ┃
    ┃            │                                      （盖章）    ┃
    ┠──────┼─────────────┬───┬───────┨
    ┃   地址     │                          │电  话│              ┃
    ┠──────┼─────────────┴───┴───────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃申请生产单位│                                                  ┃
    ┃            │                                      （盖章）    ┃
    ┠──────┼─────────────┬───┬───────┨
    ┃   地址     │                          │电  话│              ┃
    ┠───┬──┼─────────────┼───┼───────┨
    ┃      │证书│                          │日  期│              ┃
    ┃研  制│    │                  （签名）│      │              ┃
    ┃      ├──┼─────────────┼───┼───────┨
    ┃负责人│    │                          │      │              ┃
    ┃      │生产│                          │日  期│              ┃
    ┃      │    │                  （签名）│      │              ┃
    ┗━━━┷━━┷━━━━━━━━━━━━━┷━━━┷━━━━━━━┛
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃省级药品监督│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 管理部门   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 初审意见   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  结    论  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼───────────────┬─────────┨
    ┃            │                              │                  ┃
    ┃经 办 人    │                              │                  ┃
    ┃            │                  （签名）    │                  ┃
    ┠──────┼───────────────┤                  ┃
    ┃            │                              │                  ┃
    ┃处 负 责 人 │                              │                  ┃
    ┃            │                  （签名）    │       （盖章）   ┃
    ┠──────┼───────────────┤                  ┃
    ┃            │                              │                  ┃
    ┃局 负 责 人 │                              │       年  月  日 ┃
    ┃            │                  （签名）    │                  ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━┛
  
附件五：
                     编号：（      ）新申转字第         号
  
                        新药试生产转正式生产申请表
  
                     新药名称：__________________________
  
                     类    别：化学药品 _______________ 类
  
                               中    药 _______________ 类
  
                            国家药品监督管理局制
  
                     新药试生产转为正式生产的申报资料
  
    1.  对国家药品监督管理局新药批件中所提意见的答复。
    2.  试生产连续10个批号以上的产品的全检数据及质量分析报告，试产期内生产未满
10批者应说明原因。
    3.  试生产期内对原报批产品稳定性考察数据（一般不得少于两年）；试生产产品稳定
性考察数据（一般不少于1年半）。
    4.  产品有效期的确定及其依据。
    5.  试生产期间省级药品检验机构抽检的全检数据及质量分析报告（一般不少于6批）。
    6.  质量标准执行情况的说明。质量标准草案如有修改，应附试验及文献依据。
    7.  近期连续3个批号的样品及其检验报告。
    8.  Ⅳ期临床试验总结资料。
    9.  使用说明书样稿及其修改的意见和依据。
    10.  包装及标签的设计样稿。
    11.  原批件及其附件的复印件。
    12.  所报资料均须按以上资料顺序号码编号，统一使用A4幅面纸张，并须打印。申请
表报送一式5份，其它资料报送一式4份。
  
                             生产单位填报项目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━┯━━━━┓
    ┃   通用名   │                            │          │        ┃
    ┃            │                            │          │        ┃
    ┃（中英文名或│                            │ 化学药品 │        ┃
    ┃            │                            │          │        ┃
    ┃  拉丁名及  │                            │  商品名  │        ┃
    ┃            │                            │          │        ┃
    ┃汉语拼音名）│                            │          │        ┃
    ┠──────┼──────────────┼─────┼────┨
    ┃            │                            │          │        ┃
    ┃   剂  型   │                            │  规  格  │        ┃
    ┃            │                            │          │        ┃
    ┠──────┼──────────────┼─────┼────┨
    ┃   试生产   │                            │          │        ┃
    ┃            │                            │试生产期至│年 月 日┃
    ┃  批准文号  │                            │          │        ┃
    ┠──────┼──────────────┴─────┴────┨
    ┃  对批件中  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 所提意见的 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  改进情况  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 试生产期内 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  质量情况  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃ 稳定性考察 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 结论及有效 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  期的确定  │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃  Ⅳ期临床  │                                                  ┃
    ┃  研究结论  │                                                  ┃
    ┠─┬────┼──────────────┬─────┬────┨
    ┃  │名    称│                            │ 邮政编码 │        ┃
    ┃申├────┼──────────────┼─────┼────┨
    ┃请│详细地址│                            │ 联系电话 │        ┃
    ┃单├────┼──────────────┼─────┴────┨
    ┃位│        │                            │（盖章）            ┃
    ┃  │ 负责人 │                    （签字）│          年  月  日┃
    ┗━┷━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━┛
  
                             初审单位填报项目
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 省级药品检 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 验所审核意 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 见（附质量 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 标准草案） │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼────────────┬────────────┨
    ┃            │                        │    （盖章）            ┃
    ┃   负责人   │                        │                        ┃
    ┃            │                （签字）│              年  月  日┃
    ┠──────┼────────────┴────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 省级药品监 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 督管理部门 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 审查意见   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 审查结论   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   经办人   │                                                  ┃
    ┃            │                                         （签名） ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  处负责人  │                                                  ┃
    ┃            │                                         （签名） ┃
    ┠──────┼────────────┬────────────┨
    ┃            │                        │    （盖章）            ┃
    ┃  局负责人  │                （签名）│                        ┃
    ┃            │                        │              年  月  日┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━┛
  
附件六：
  
                          新药试行标准转正申请表
  
                    新药名称：__________________________
  
                    类    别： 化学药品 第 ____________ 类
  
                               中    药 第 ____________ 类
  
                         国家药品监督管理局制
  
                    新药试行标准转正的申请资料项目
  
    1. 申请转正标准、修订说明（含与国外标准对比表）以及使用说明书。
    2. 对新药批件中所提意见的改进情况及说明。
    3. 有关审批资料（包括新药批件、试行标准及有关审查意见、经审评通过的新药第一、
二部分申报资料等）。
    4. 生产总批次及部分产品的全检数据（一般每年统计不少于连续批号10批结果）。
    5. 试行标准两年内产品质量稳定性情况及有效期的确定。
    6. 近期连续3个批号的样品。
    7. 所报资料统一使用A4幅面纸张，并须打印。申请表报送一式3份，其它申请资料报
送一式2份；审评通过的新药第一、二部分技术资料报送1份。
  
                              生产单位填报项目
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   通用名   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ （中英文名 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 或拉丁名及 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃汉语拼音名）│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────┬─────┬─────┨
    ┃            │                          │          │          ┃
    ┃ 剂      型 │                          │ 规    格 │          ┃
    ┃            │                          │          │          ┃
    ┠──────┼─────────────┴─────┴─────┨
    ┃新药证书编号│                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃  批准文号  │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃试行标准编号│                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃  保 护 期  │     年，自    年  月  日至    年  月  日         ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃ 标准试行期 │     年，自    年  月  日至    年  月  日         ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 作用与用途 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃或功能与主治│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 用法与用量 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃  申请企业  │                                   （公章)        ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃ 地      址 │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────┬─────┬─────┨
    ┃ 电      话 │                          │ 邮政编码 │          ┃
    ┠──────┼─────────────┼─────┼─────┨
    ┃ 企业负责人 │                 （签字） │ 申请单位 │  年 月 日┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━┷━━━━━┛
  
                        省级药品检验所技术审核意见
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 转正标准的 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃技术复核意见│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃标准中还存在│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃   的问题   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  结论意见  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃（附近期三批│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  产品全检  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  报告书）  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────┬───────────┨
    ┃            │                          │                      ┃
    ┃   负责人   │                  （签字）│    年  月  日（盖章）┃
    ┃            │                          │                      ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━┛
  
                        省级药品监督管理部门审查意见
  
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 新药批件中 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 提出意见的 │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃ 改进情况   │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃标准试行期间│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃临床使用情况│                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────────────────┨
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃  结论意见  │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┃            │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────┬───────────┨
    ┃            │                          │                      ┃
    ┃   经办人   │                  （签名）│                      ┃
    ┃            │                          │                      ┃
    ┠──────┼─────────────┤                      ┃
    ┃            │                          │                      ┃
    ┃  处负责人  │                  （签名）│                      ┃
    ┃            │                          │        （盖章）      ┃
    ┠──────┼─────────────┤                      ┃
    ┃            │                          │                      ┃
    ┃  局负责人  │                  （签名）│            年  月  日┃
    ┃            │                          │                      ┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━┛
  
  
附件七：
  
                       新药补充申请申报资料的一般要求
  
    1.  补充申请的内容。
    2.  补充申请的依据（包括试验及文献资料）。
    3.  凡补充申请涉及质量标准及说明书内容者，应提供质量标准草案及说明书、包装、
标签的样稿，并说明修改依据。
    4.  需省级药品检验所进行检验、复核等工作的，应提供省级药品检验所检验报告及审
核意见。
    5.  省级药品监督管理部门的意见。
    6.  原批件及其附件的复印件。
    7.  所报资料统一使用A4幅面纸张，并须打印，报送一式2份。
  
附件八：
  
                           新药研制现场考核报告表
    ┏━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━┯━━━━┓
    ┃  新药名称  │                              │ 类  别 │        ┃
    ┠──────┼─────────────┬─┴────┼────┨
    ┃新药申报阶段│  临床□   生产□         │   规  格   │        ┃
    ┠──────┼─────────────┴──────┴────┨
    ┃ 被考核单位 │                                                  ┃
    ┠──────┼─────────────┬──────┬────┨
    ┃登记备案代码│                          │ 申报负责人 │        ┃
    ┠─┬────┴─┬───────────┴─┬────┴┬───┨
    ┃  │研制现场地址│                          │  负责人  │      ┃
    ┃  ├──────┴─────────────┴─────┴───┨
    ┃  │试制原始记录共    页。                                      ┃
    ┃  │                                                            ┃
    ┃  │完整□       基本完整□       不完整□                      ┃
    ┃  │                                                            ┃
    ┃  ├──────┬──────┬──────┬─────────┨
    ┃样│   批  号   │  试制日期  │ 主药投料量 │     产    量     ┃
    ┃品├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃试│            │            │            │                  ┃
    ┃制├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┃  ├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┃  ├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┃  ├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┃  ├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┃  ├──────┼──────┼──────┼─────────┨
    ┃  │            │            │            │                  ┃
    ┠─┴────┬─┴──────┴──────┴─────────┨
    ┃  生产设施  │  适应□     基本适应□       不适应□            ┃
    ┠───┬──┴───┬──────┬──────┬───────┨
    ┃ 质量 │检验日期    │            │   负责人   │              ┃
    ┃      ├──────┼──────┴──────┴───────┨
    ┃ 检验 │检验原始记录│  完整□    基本完整□    不完整□        ┃
    ┠───┴──┬───┴─────────────────────┨
    ┃检验仪器    │  适应□     基本适应□     不适应□              ┃
    ┠───┬──┴─────────────────────────┨
    ┃ 现场 │                                                        ┃
    ┃      │                                                        ┃
    ┃ 考核 │                                                        ┃
    ┃      │                                                        ┃
    ┃ 结论 │                                             年  月  日 ┃
    ┠───┴─┬───────────┬──────┬───────┨
    ┃被考核单位│                      │  申报单位  │      （盖章）┃
    ┃负责人签字│              （盖章）│ 负责人签字 │    年  月  日┃
    ┠─────┴┬──────────┴─────┬┴───────┨
    ┃ 考核报告人 │                      （签名）  │                ┃
    ┠──────┼────────────────┤                ┃
    ┃ 考核职能处 │                                │                ┃
    ┃   负责人   │                      （签名）  │                ┃
    ┠──────┼────────────────┤        （盖章）┃
    ┃省级药品监督│                                │                ┃
    ┃管理局负责人│                      （签名）  │      年  月  日┃
    ┗━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━┛