揭开达菲研发的神秘面纱

千古医帝

一场新型流感，让很多人首次听说了一种叫“达菲”的治疗流感的药物。有些人可能觉得奇怪，市场上不是一直有感冒药卖吗，达菲有什么稀奇的?市场上随便买得到的感冒药，都是镇痛、退烧、通鼻塞等缓解感冒症状的药物，只是“治标”的，而达菲能够“治本”——抗击流感病毒。达菲不是第一种抗流感病毒的药物，却是用得最多的、最著名的抗流感病毒药物。
　　有的人听说达菲的生产原料是八角茴香，便以为那是中药或是受中药的启发研发的。其实达菲的研发和中药或其他传统药物毫无关系，完全是在现代生物学和化学的指导下设计出来的。传统药物和许多现代药物都是在长期的医疗实践中碰运气偶然发现的。人类一直有个梦想，希望有一天能够针对疾病的病原，理性地设计出新的药物。这个梦想只有在对生命现象的研究达到分子层次之后才得以实现。达菲的研发，就是理性地设计新药的典范。
　　要设计新药，首先要能够在细胞、分子水平上深入地了解疾病发生的机理，这需要做长期的、大量的生物医学基础研究。达菲的设计可以一直追溯到上个世纪40年代。当时纽约洛克菲勒研究所的科学家发现，流感病毒在低温条件下能让红细胞凝聚起来;但是加热到37摄氏度时，聚集的红细胞就分开了，病毒也脱离了红细胞。后来人们发现，让红细胞聚集起来的是流感病毒表面上的一种蛋白质，这种蛋白质就被叫做血凝素，它和细胞表面上一种叫唾液酸的糖分子结合，让病毒能够混进细胞里去。让病毒脱离细胞的是病毒表面上的另一种有酶的活性的蛋白质，它能水解唾液酸。唾液酸是神经氨酸的衍生物，所以这种酶就叫做神经氨酸酶。
　　神经氨酸酶对流感病毒的繁殖至关重要。流感病毒入侵细胞，制造出许多新病毒后，新病毒还通过唾液酸和细胞连接在一起，要靠神经氨酸酶水解唾液酸，切断新病毒和旧细胞的联系，新病毒才能去入侵其他细胞。知道了这一点，就不难想到，如果能够发现一种药物抑制住神经氨酸酶的活性，病毒没法去感染新的细胞，也就抑制住了病毒的繁殖。
　　要找到这种药物，还得知道神经氨酸酶长什么样。1983年，澳大利亚分子生物学家破解了神经氨酸酶分子的立体结构，发现它是由4个一模一样的部分组成的，形状就像一个“田”字，正中央是个窟窿，那就是和唾液酸结合、将它水解的地方。
　　如果我们能找到一种化合物，把它塞进这个窟窿里头，细胞上的唾液酸被堵在了外面，神经氨酸酶的活性不就被抑制住了?你可能会想到，用唾液酸不就成了?让外来的唾液酸堵死了神经氨酸酶，细胞上的唾液酸就不会受病毒的骚扰了。没错，研究人员首先试的就是唾液酸，但是发现唾液酸不是一种很好的抑制剂，容易从窟窿掉出来。我们需要对唾液酸做一些改造，让它和神经氨酸酶结合得更牢固一些。
　　怎么改造呢?还得再仔细研究研究神经氨酸酶的分子结构。它的窟窿有一个地方是带负电的，唾液酸和它相对应的位置上是一个羟基，于是澳大利亚研究人员尝试把这个羟基换成带正电的基团，异性相吸，能增强结合。最终发现换成胍基最有效，抑制效果是唾液酸的1000倍!1989年，研究人员合成了这种带胍基的唾液酸类似物，取名扎那米韦，经过临床试验证明它确实能有效治疗流感后，1999年被美国食品药品管理局批准上市，商品名叫“乐感清”。
　　但是乐感清正由于带了胍基，使得它没法被肠道吸收，不能口服，只能是做成粉末喷剂，吸入到肺里起作用。这种方式不符合人们的用药习惯。人们还是希望能有一种类似的口服药物。1992年，美国研究人员找到了新的设计思路。他们发现唾液酸分子上有一个位置和神经氨酸酶的窟窿没有接触，窟窿具有疏水的性质，如果在唾液酸分子的这个位置添加一个疏水基团，不就和窟窿结合得更紧了吗?研究人员据此在计算机上设计出了600多种化合物，交给化学家合成，然后由生物学家进行测试。在1995年底发现其中代号GS4071的化合物能强烈地抑制神经氨酸酶的活性。
　　但是GS4071和乐感清一样没法被肠道吸收。研究人员对它再做改造，把其中的羟基变成乙酯，解决了口服吸收的问题。这种新的化合物取名奥司他韦，被吸收进体内后，在肝脏被分解成了GS4071，然后发挥药效。经过临床试验后，1999年奥司他韦被美国食品药品管理局批准上市，商品名叫“达菲”。
　　达菲最初是用金鸡纳树皮提取的奎尼酸做为原料合成的。这种原料过于短缺，无法大规模生产，所以后来改用莽草酸做为原料。莽草酸普遍存在于植物中，八角茴香中的含量最高，中国出产的八角茴香就成了生产原料。目前八角茴香产量的90%都被用来生产达菲。于是国内就出现了八角茴香炖肉可以预防流感的谣传。其实八角茴香中的莽草酸要经过十几步复杂的化学反应才变成奥司他韦这种自然界没有的新物质，整个过程历时6～8个月!


来源：39健康社区 发布时间：2009-6-6

中西医融合观

     神经氨酸酶对流感病毒的繁殖至关重要。流感病毒入侵细胞，制造出许多新病毒后，新病毒还通过唾液酸和细胞连接在一起，要靠神经氨酸酶水解唾液酸，切断新病毒和旧细胞的联系，新病毒才能去入侵其他细胞。知道了这一点，就不难想到，如果能够发现一种药物抑制住神经氨酸酶的活性，病毒没法去感染新的细胞，也就抑制住了病毒的繁殖。
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  1    除了 神经氨酸酶能够水解唾液酸之外，还有没有其他物质能够水解唾液酸？如果还有其他物质可以水解唾液酸，那么，达菲就不一定能够完全抑制病毒的扩散！
  2    必须拿出大批量的临床双盲对照数据，才能真正说明问题！
  3    治疗确诊的流感，一汗而愈，为什么一定要达菲呢？！
  4    病毒在体内能不能扩散，与机体的许多其他因素有关。并非只有一个因素神经氨酸酶的活性！

中西医融合观

    神经氨酸酶在人体内是否存在？如果人体内也存在神经氨酸酶，达菲作为神经氨酸酶的抑制剂，其毒副作用是什么？
    日本发生的悲剧没有理由吗？！

自然奥妙

只看到用达菲不用中医药的病人死亡的报道,还没有看到中医药介入的病人死亡的报道;所以说人为研究的治病救人方药怎能与追求天地人物的规律治病救人相比,罗京可以选择生,可以选择死,但他选择的是死;罗京可以选择自然地死,可以选择痛苦地死,但罗京选择痛苦地死;在中华大地有许许多多的治癌高手,由于"科学"的原因,或因"非法"行医"的定性,或因"非法"药物的扼杀,不能登大雅之堂;逝世的人不能复生,经过桎梏去掉机能的人不能复原,而安全高效的治病救人的方法药物被"非法"或高额的经济基础挡驾,不以人为本实事求是尊能用能的悲哀,不以天地人物的规律办事的悲剧......

中西医融合观

神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。
唾液酸（Sialic acid）:唾液酸是9-碳单糖的衍生物。名字来自于希腊文σιαλοσ (sialos) ‘saliva’. 这是一种能使唾液产生光滑感觉的负电荷离子。它不仅据有"诱导"入侵病菌的作用，目前仍知是神经结苷酯的传递递质，并且是大脑的组成部分。唾液酸可以阻止病菌入侵。唾液酸同时也是流感病毒的受体，是流感病毒结合在黏液细胞中的结合位点。
　　唾液酸（SA），学名叫作“N-乙酰基神经氨酸”，是一种天然存在的碳水化合物。它最初由颌下腺粘蛋白中分离而出，也因此而得名。唾液酸通常以低聚糖，糖脂或者糖蛋白的形式存在。人体中，脑的唾液酸含量最高。脑灰质中的唾液酸含量是肝、肺等内脏器官的15倍。唾液酸的主要食物来源是母乳，也存在于牛奶、鸡蛋和奶酪中。
　　在医学中，含有唾液酸的糖脂叫做神经节苷脂，它在大脑和神经系统的产生和发育中发挥非常重要的作用。同时，动物实验研究表明，神经节苷脂水平的降低与早期营养不良和学习能力降低有关，而补充唾液酸可以提高动物的学习行为。足够的唾液酸供应对于低出生体重儿脑功能的正常发育可能尤其重要。婴儿出生后，母乳中的唾液酸对于保证他们的正常发育至关重要。调查显示，分娩后母亲体内唾液酸水平随着时间的推移成下降趋势。因此，在孕期及孕后持续摄入足量唾液酸，可以帮助维持体内的唾液酸水平。不仅如此，唾液酸的含量还与DHA的含量有着明显的相关性，这表明它极有可能与婴儿的脑结构和脑功能发育有关，可能两者都对早期脑发育有益。
　　研究表明，人脑发育的黄金期是在妊娠至2岁。这个阶段是脑细胞数量调整、体积增大、功能完善、神经联结网络形成的关键时期。
　　因此，聪明的妈妈自然会在孕期就注意摄入足量的唾液酸。而在宝宝诞生后，母乳则是为宝宝补充唾液酸的有效途径，因为每毫升母乳中含有约0.3-1.5毫克的唾液酸。事实上，所有哺乳动物，包括人类，都能够自行由肝脏合成唾液酸。然而，新生儿的肝脏发育尚不成熟，加上大脑快速生长发育的需要，可能自身合成的唾液酸很有限，对早产儿尤其如此。因此，母乳中的唾液酸对于保证婴儿正常的生长发育至关重要。
　　澳大利亚的研究者发现，母乳喂养的婴儿与配方奶喂养的婴儿相比，其额叶皮质中唾液酸的浓度更高。而这可能促进突触的形成，帮助宝宝的记忆力形成更加稳定的结构基础，并加强神经系统的发育。
唾液酸酶广泛存在于动物和微生物体内,它是一种糖苷键水解酶,可以将以α-苷键连接在糖蛋白和糖脂末端的唾液酸水解掉.许多带唾液酸酶的微生物都是致病性的,这种酶在微生物的感染和传播中起着重要的作用
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    唾液酸酶广泛存在于动物和微生物体内,人体内也一定存在！达菲只抑制流感病毒的唾液酸酶？！不抑制人体内的唾液酸酶？！
   唾液酸酶能够促进神经修复！
   如果1000个流感病人中，只有一个病人恶化，病毒扩散；服用达菲的病人1000名中，有一个出现神经系统的副作用，请问达菲的真正价值是什么？！
   

再来

这好象是方舟子的文章。

中西医融合观

       现代医学研究证明，流行性感冒和普通感冒都是由病毒引起的，其临床表现和治疗方法大致相同，临床表现有急起发热、乏力、全身肌肉酸痛和轻度呼吸道症状，病程短（5～7天），有自限性。其发病机理以流行性感冒为例，流行性感冒病毒颗粒吸入呼吸道后，吸附在呼吸道的纤毛柱状上皮细胞，继而进入细胞内，在细胞内复制，复制的子代病毒，以出芽方式从上皮细胞内排出。一个复制过程的周期为4～6小时，排出的病毒扩散感染至附近的细胞，并使大量呼吸道上皮细胞受染，变性、坏死和脱落，产生炎症反应，临床上可出现发热、肌肉痛、白细胞降低等全身毒血症样反应，但不发生病毒血症。起病4～5日后，基底细胞层开始增生，形成未分化的上皮细胞，两周后纤毛上皮细胞重新出现和修复。这就是《伤寒论》中六、七日愈、十二日愈的病理学基础。六、七日愈、十二日愈都是大约数字，在这种情况下，西方多以7、14为周期（如西医伤寒病的分期），《伤寒论》以6、12为周期，这是由于西方圣经中上帝创世记以7天为一个周期，《伤寒论》以六经为一个周期，体现了两种文化的差异。
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     病毒在呼吸道上皮内复制，一般不发生病毒血症。

中西医融合观

临床症状与体征
　　人感染甲型H1N1流感后的临床早期症状与普通流感类似，包括发烧、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。
　　部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。患者肺部体征常不明显，部分患者可闻及湿罗音或有肺部实变体征等。
　　传染期与潜伏期
　　现有资料表明，人感染甲型H1N1流感病毒后，传染期为发病前1天至发病后7天。若病例发病7天后仍有发热症状，表示仍具有传染性。儿童，尤其是幼儿的传染期可能长于7天。人感染甲型H1N1流感的潜伏期一般1至7天左右，较流感、禽流感潜伏期长。
　　易感人群与高危人群
　　普遍易感。患者多数年龄在25岁至45岁之间，目前报道以青壮年为主，应注意老人和儿童。
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   1 【部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。患者肺部体征常不明显，部分患者可闻及湿罗音或有肺部实变体征等。】
    这部分病人是极其少见的，而且其发病机理是MODS的第二次打击或者炎症介质瀑布样发作，与流感病毒本身没有关系！流感病毒只是起到触发的作用，与其数量根本没有关系。
   2  潜伏期1~7天，达菲的应用在病人出现症状之后，此时，病毒已经大量复制完成，口服达菲起什么作用？
   3   流感病毒在呼吸道粘膜细胞中复制，不产生病毒血症，口服达菲的治疗作用如何实现？
   4    神经氨酸酶在人体内是否存在？如果人体内也存在神经氨酸酶，达菲作为神经氨酸酶的抑制剂，其毒副作用是什么？
   日本发生的悲剧没有理由吗？！
   5   拿出大批量临床双盲对照数据！