[转帖]中医系统生物学研究几个关键问题的探讨

王不留行

中医系统生物学研究几个关键问题的探讨




赵宏杰  （吉林市中医院 吉林 吉林 132011）

    雷钧涛  （吉林医药学院 吉林 吉林 132011）

张笑波  （吉林市中医院 吉林 吉林 132011）




摘 要：在以往中医血液指纹图谱研究的基础上，根据系统生物学最近的研究进展，结合中医模型理论方法，可以把中医藏象解释为机体内环境的五个功能模块，目前在中医系统生物学研究中模块分析应该优先于网络分析，并从理论、网络生物学实验研究和复杂系统研究上给予证明。

主题词:系统生物学   中医模型  功能模块   血液相图  藏象模型  NEI

中国图书资料分类号：R2-03　　

文献标识码：A

今天的系统生物学，是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学已经成为国际国内生命科学界研究的热点，国内对中医系统生物学的研究也给予了高度重视。所以，在以往中医血液指纹图谱研究的基础上[1]-[3]，本文对中医系统生物学研究的几个关键问题进行了更深入的探讨。

1．系统生物学与中医学的两次对接

1.1历史上，系统生物学曾经提出过系统层次论、生物控制论、自稳态等学说，但是由于缺乏技术支持，所以意义巨大成效甚微。而这些学说在中国，却为中医学提供了有力的科学支持，为促进中医现代化研究有巨大贡献，为中医学技术的有效性提供了科学的解释，是系统生物学与中医学的第一次对接。以沈自尹院士主持的“中医肾的现代研究”为这个阶段的一个代表成果。

1.2今天，信息时代的、分子生物学水平上的系统生物学，将与中医学实现第二次对接，它不仅要为中医学提供更有力的科学支持，还要在分子生物学水平上、在信息技术的平台上，实现中医学技术的信息化。沈自尹、李梢等对此有所研究。[4][5]

2．系统生物学对中医模型的解读

中医模型主要有阴阳五行理论基础上的营卫气血、藏象和经络模型。

系统生物学与中医学第一次对接以来，众多学者指出在生理观上自稳态学说与中医的阴阳平衡学说日趋一致。自稳态是从生物体整体水平上对生物功能的研究，生命节律是其定性和定量分析。我们认为中医的模型也是从生物体整体水平上对生物功能的研究，生命节律是其定性和定量分析。由此，我们找到了系统生物学与中医学的第二次对接的关键点和技术实现的支撑点。

中医学在其信息技术手段十分落后的情况下，仍然取得了辉煌的医疗成就，其理论模型的先进性是一个十分重要的因素。

中医藏象理论把机体内环境划分为五个子系统，也就是所谓的五个功能模块( overlapping functional modules)，在一个完整的周期内，把机体自稳态依时间次序划分为五个单元，在这五个单元里面，五个功能模块依次功能旺盛，他们被分别命名为肝、心、脾、肺、肾五藏，共同组成了机体内环境的整体，他们也共同发挥作用，完成生命的整体功能。这就是中医由功能确定结构属性的方法，由于这五藏对应于金木水火土五行，所以他们互相之间作用和影响的时候遵循生克制化乘侮等规律。应该说这是对阴阳及营卫气血的细化，也就更加实用。而且是在整体这个水平上的细化。

由此，系统生物学，可以通过动态提取完整的内环境分子生物学信息来建立和完善中医模型。

3．模块分析优先于网络分析

3．1系统生物学，由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径—>网络—>模块，最终完成整个生命活动的模型。这就是通常的从下到上的建模。有了中医学的模型作为参照，系统生物学就可以实现从上到下的建模。对于中国这样希望赶超西方系统生物学研究的国家来说，除此以外没有别的捷径。而且根据对目前系统生物学研究进展的观察，我们认为现在的研究重点应该是模块分析优先于网络分析。

3．2众多实验研究已经发现功能模块的存在，支持我们的观点。

系统的组成是分层次的, 尽管很难认同模块的具体组成, 但是几乎所有的生物学家认为生命现象在任何水平是都是由功能、结构模块组成。利用计算机对基因调控和蛋白质相互作用网络的模拟和分析表明, 这些网络系统具有模块化组成特征. Ihmels利用循环定点计算方法(iterative , fixed2point algorithm) 从基因表达数据系统地分析了功能模块的组成, 并将酵母2 000 多基因划分到交叉的86 个功能模( overlapping functional modules) 。最近, Tanay整合多种类型的数据进一步研究了酵母功能模块的组成。尽管这些对系统模块化的探索还是比较表面的, 但是我们已经意识到对网络即系统进行模块化的研究是具体认识复杂网络功能的一个重要途径.毫无疑问, 对复杂的生物系统进行更深入的功能和结构层次的研究以及识别与疾病和肿瘤相关的具体结构模体和功能模块会是系统生物学发展的另一个重要方向。[6]

如果需要把系统生物学的问题按轻重缓急和难易程度做分类的话,我们可以给出这样的建议:模块是比较容易也需要最先解决的问题,然后是控制模块运行的协议规则问题,最后是反馈调节和系统控制问题。这样也就不难理解为什么Harvard 中心把构建模块作为其优先使命之一。[7]

作为后基因组时代细胞和分子生物学研究的重要一环,问题的核心是怎样从分子水平理解模块以及如何建立它。[7]本文认为对系统的细分就是从上到下建模的关键，中医学对系统的细分方法来自于中国的易学方法学，它不仅适用于整体层次，也适用于器官、组织和细胞层次，以及其他学科。

生命系统是一个随时间和空间变化的动态网络，在遗传和代谢调控网络中, 通过计算机模拟还观察到系统的复杂反馈过程中出现的另一个重要现象, 即震荡行为(oscillations ), 这可能表明了生命的节律在分子水平的机制。[6]中医模型的模块化研究方法及其对生命节律和节律属性的细分，对动态网络研究非常适宜。

3．3对系统的细分是从上到下建模的关键，各学科数据处理方法的发展，例如，聚类分析、模糊集合论、粗糙集、物元模型、集对分析等，都从技术角度反应了分类——系统的细分在复杂系统研究中的重要意义。

3．4破除NEI神经免疫内分泌网络对中医系统生物学研究的束缚或者误导，是当前的一个急所。

NEI固然是对自稳态的一个细化，但是它并没有建立集神经免疫内分泌于一体的模块细分，所以，实际价值远远小于中医模型的价值。

4．重视理论  研究生物学的这样一些问题更需要在理论上有创新和突破,正如相对论对物理学的贡献一样,新的生物学理论也将给生物学的研究带来深刻的影响。这也是系统生物学成为"明星"的时代背景。[7]

利用海量数据建模时，可以实现定性建模（假设驱动模型）和机理建模（数据驱动模型）的统一或者高度逼近。而且，系统生物学建立模型一般是“从下向上”从细胞、组织、器官到整体，但是，现代医学或者生物学缺乏象中医这样完整的“从上向下”的信息模型体系，中医模型将提供这样的理想模型和模型体系。

中医药学整体性思想和用药规律与系统生物学相通,她一直以“从上向下”的多层次的功能模块划分来阐释动态的在各层次互相交织的生命现象,将为系统生物学在生命各个层次动态的,整体的建模研究以很好的启示。




所以，我们更应该重视中医理论，尤其中医基础理论的研究，973计划对中医基础理论研究的重视是具有远见卓识的，如果再加强一些会更好。

5．信息提取与血液相图

5．1模型的建立需要有准确的数据为基础。目前的生物学数据在定量这个环节上还比较薄弱,在能够获得精确的定量数据之前,人们依然可以利用相对准确的定量数据建立所想要建立的模型,并利用已建立好的模型修正先前所获得的数据。当然,理应逐步熟悉计算机软硬件等下游应用技术。由于生物反应的复杂程度不同,建立复杂生物反应的模型时应该优先考虑简化的模型或将模型建立在不同的水平不同层次,并且预留接口以方便不同模型之间的联系和切换。为了能建立可靠的定量模型,搜集整理丰富可靠的生物学实验数据非常重要。总而言之,对于特定的模型,数据的针对性要强,涉及面要广。[7]

5．2笔者提出的中医血液指纹图谱（血液相图phase portrait/phase fingerprint）研究，对此进行了一些探索，可以满足以上提到的这些要求。

5。2。1中医理论的气血和生理学的内环境（血液组织液）有着惊人的一致性，因此有多位学者把中医气血理论中气血的有形部分，从现代生理学意义上诠释为血液和组织液。气血论是中医理论体系的核心。藏象的生理功能和病理变化，其实不过是将整体气血分割为局部的具体化。经络外络肢节，内通脏府，行气血，营阴阳，但其生理功能和病理变化归根结底仍由气血所决定。阴阳五行学说是对气血藏象分析研究的理论工具.[8]

5．2．2指纹图谱方法是一种信息学方法，代谢物组学研究表明，指纹图谱方法可以直接认识生物体的生理和生化状态和随时空变化的情况。代谢物组指生物体内的所有小分子代谢物，是生物体的特定部分在特定环境中，经基因组表达和新陈代谢产生的中介物及终产物。血液所包含的成分比这还要多，血液接近于系统整体代谢物组。所以，血液指纹图谱能比代谢指纹图谱，更完整的认识生物体的生理和生化状态.。

5．2．3中医通过子午流注和藏气法时等中医时间医学理论，对生物体的生理和生化状态即功能单位进行划分，在日、年等完整的生命节律时段内，连续（或者等间距）提取血液并制作血液指纹图谱，根据中医子午流注和藏气法时等中医时间医学理论，构建动态的——有时间变量的中医学的人体生命信息模型，血液指纹图谱藏象信息模型。[1]-[3]

6．国家主导的大科学工程  现在谈到系统生物学的文章，没有不强调大科学工程的，建立一个系统生物学研究中心,允许大家充分利用大型的设备从事研究,不仅可以节约投资成本,而且可以让来自不同领域的科学家分享他们的研究思想。系统生物学是一门多学科交叉的新学科。它需要有其它学科的科学家参加,除了生物学家外,还需要数学、工程以及计算机信息科学方面的专家。[7]




对于中医系统生物学研究还需要中医学家，所以更应该如此。

    中医学与系统生物学存在着相互借鉴共同发展的关系，中医系统生物学研究也可以看作二者的融合。

参考文献：                              

[1]赵宏杰、张笑波.中医学与信息科学学科交叉的新方式：信息中医学.科学中国人.2005，11：

[2] 赵宏杰 、张笑波.藏象信息模型与中医现代化.南京，2006南京国际中医药论坛—未来中医药发展的新思路与新方法论文集2006，11。/ http://blog.bioon.cn/user2/11424/

[3] 赵宏杰、雷钧涛。以代谢物组学为参照介绍血液指纹图谱中医药信息学研究方法.中医药学刊，2006，12。

[4]沈自尹。系统生物学和信息医学在中西医结合中的应用。中西医结合学报2006 , Vol . 4 , No. 2：111

[5]李梢。医学研究中系统论与还原论的关联关系

[6]蒋太交,等.系统生物学--生命科学的新领域[J].生物化学与生物物理进展,2004,11:958.

[7]沈树泉,管又飞.系统生物学--从生物分子到机体反应过程.生理科学进展,2004,35(3):281.
[8]冯学中.气血论是中医理论体系核心之刍议. [J]山西中医，1996(3)：4-6

作者简介：赵宏杰，男，1971年生，吉林省吉林市人，主治中医师，学士学位，从事中医理论及临床研究，联系电话：013944630676. E-mail:hyltzhhj@126.com