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《病理学史》连载——微尔啸与细胞病理学(上)

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发表于 2019-1-17 12:40:38 | 显示全部楼层 |阅读模式
作者:(美)ESMOND R. LONG     沈士亮 邱晶 译
  当我们回顾上世纪中期,会发现病理学在继续向前发展,却处在一种令人费解的无助状态。大体病理变化的主要情况已基本得到确定。朗契西、瓦尔萨尔瓦、莫干尼、桑迪福德、塞纳克、科维沙、雷奈克、路易斯、格哈德、布赖特、艾迪森、霍奇金以及当时众多的学界同仁,以十七、十八世纪大体病理学取得的丰硕成果为基础,将人们对多种器官疾病的认知推向了难以超越的新高度。零散细节的积累急需某种系统的学说将它们连接起来。然而,这段时期人们为提供这种联系而建立的所有体系都很快被证明是错误的。模糊虚构的“万物有灵论”和“布朗主义”,以及较为实际的约翰·亨特的血液生命学说和克吕韦耶的静脉炎理论,或经不起验证,或无法延伸。只有比沙在组织学上的伟大成果对情况的厘清有所帮助,但也不足以满足病理学的需求。
  试图以一个单独的体系归纳病理学具体事实的最近一次努力,正是我们上章刚讨论过的罗基坦斯基的体质假说。步履蹒跚的老维也纳医学派在他的带领下飞跃重生,这位掌握大量尸检材料的描述病理学大师在理论的归纳上却比其他所有人都错得更离谱。生命的细胞学说发布之初,罗基坦斯基已经成年,很可能见过第一位细胞病理学家。但最早的细胞理论将一种原始“胚基”当作细胞发育的源头,这位伟大的维也纳病理学家则悲催地作出了错误的判断,选择了这一谬论作为搭建自己理论框架的基础。
  细胞学说的理论发源于德国,最终也是这个国家在新知识中找到了准确的模型,新模型为病理学带来的不仅是知识的整合,更是整个学科的革命。开启这段进程的灵感出自一位卓越非凡的人物,他就是最后一位学识覆盖所有科学领域的哲学家、十九世纪最伟大的导师——来自波恩与柏林的约翰内斯·穆勒(Johannes Müller,1801–1858)。作为施旺、亨勒和微尔啸的老师,他是现代组织学和细胞病理学发展的源头。穆勒是最早使用显微镜分析组织的人之一,早在1830年就已开始对腺体和软骨进行深入的组织学研究,但对病理学意义最大的是他的早期作品《论肿瘤的微细结构与形态》(On the Finer Structure and Form of Morbid Tumors)。论文发表于1838年,正是他的学生施旺首次提出细胞生长是动物生命基本原理的年份。这篇文章划时代地确定了新生物质的细胞本质,而它反过来又始于作者本人发表于1836年的一项初步研究,其中他以一种半组织学的研究为基础区分了两种肿瘤,“网状癌(carcinoma reticulare)”和“束状癌(carcinoma fasciculatum)”。
  后期的工作采用了新近改良的显微镜和煮沸、酸处理等曾对比沙帮助很大的化学方法,不仅发现了细胞本身,还揭示了它们的某些细微特征和生长规律。自此,穆勒强烈意识到一定能够依据这种细胞学的发现来区分不同类型的肿瘤,于是他比较了临床上良性与高度恶性的肿瘤,却发现二者具有相同的结构,即细胞、胞内的细胞核与各种颗粒,以及胞外的纤维。他的学生施旺同时发现正常组织也是由这些成分构成的。
  接着思维活跃的穆勒又从化学的角度入手,并成功分离了几种蛋白类物质,他认为其中一种胶质具有某种特殊性,将其命名为“粘液变性瘤(collonema)”,后来微尔啸在单纯的水肿结缔组织提取物中也确定了这种物质的存在。穆勒这篇论文发表时并不完整,之后也一直没有完成。它确定了肿瘤的本质是细胞,并推测它们来源于正常细胞,但良性与恶性肿瘤的区别则仍停留在临床表现的层面。
  泰奥多尔·施旺(Theodor Schwann,1810–1882)是穆勒在波恩大学的学生,后又在柏林做他的助手。他早年对腐败和自然发生作了一些初步研究,后来的伟大成就部分来源于一个意外。1831年植物学家马提亚·雅各布·施莱登(Matthias Jacob Schleiden,1804–1881)提出植物由细胞构成。与施莱登的一次偶然交谈令施旺产生了对人类组织进行细胞学研究的念头,他也确实并认真地执行了这个想法。发现所有动物组织都由细胞组成后,施旺发表了他的着名结论:“生物体的组成部分不论存在多大的差异,它们生长发育的原理都是同一的,即都由细胞组成。”他于1838年首次宣布这一发现,1839年发表完整论文。
  然而,在套用施莱登的概念时,施旺也一并引入了一个严重的错误,这个错误后来被微尔啸揭露,在此之前却坑惨了罗基坦斯基。这就是“胚基(blastema)”理论。施莱登和施旺都相信一种生发性液体的存在,即“胚基”或“细胞形成质(cytoblastema)”。在组织发育的过程中,胚基生长出核仁及其周围的颗粒,它们浓缩形成细胞核,然后新的物质逐渐围绕着细胞核聚集并最终浓缩为细胞质。换言之,细胞能够在物质内部以某种形式自然发生。这种细胞自由形成的理论当时很流行,直到被微尔啸推翻。
  而在微尔啸之前,组织学正在穆勒另一名学生的带领下实现几乎同等重要的进展,他就是先后在苏黎世、海德堡和哥廷根担任解剖学教授的雅各布·亨勒(Jacob Henle,1809–1885)。我们现行的组织学分类在很大程度上要归功于亨勒的早期研究。正如加里森的评论:“亨勒的组织学发现可媲美维萨里在解剖学上的成就。”而他的早期研究成果很幸运地为后来微尔啸建立细胞病理学提供了帮助。
  亨勒不仅是一位天才的组织学家,他的《理性病理学手册》(Hand Book of Rational Pathology,1846–53)是学生的标准教科书,而在微生物感染理论中我们也能见到他的身影,他的严谨逻辑在很大程度上控制了病菌学说早期信马由缰的发展。
  组织学的进展很快在病理学中得到应用。细胞理论发表后的六年内就出现了两部附插图的病理组织学书籍。其中一部出版于1834年,作者朱利尔斯·沃格尔(Julius Vogel,1814–80)当时是哥廷根大学的教授,这本书强调了一个事实,即最新的发展已经使病理组织学图谱成为和大体病理解剖学图谱一样的迫切需求。该书分为两部分,大致对应病理学的总论和各论。显微观察和制作插图所需的切片由双刃刀片切割制成(参见第十章中组织学技术史的简要描述)。
  另一本书的作者赫尔曼·雷柏特(Hermann Lebert,1813–78)生于布雷斯劳(Breslau,波兰城市),在德国、瑞士和巴黎之间往来,用德、法两种语言同样流利地发表了他的发现。他的图谱名为《病理生理学的临床、实验与微观研究》(Physiologie pathologique ou Recherches cliniques, experimentales et microscopiques,1845),其中包括二十二幅精美图片及附带的文本,是他在巴黎的研究成果。
 楼主| 发表于 2019-1-17 12:40:58 | 显示全部楼层
随着这些作品的传播以及其后一些较为次要的书籍的发行,细胞病理学的观念渐入人心,人们开始习惯于谈论结核细胞、癌细胞等等,但重要的规律性的总结直到微尔啸进入这个领域才真正出现。
  病理学史上最伟大的人物鲁道夫·微尔啸(Rudolf Virchow,1821–1902)生于波美拉尼亚一个名为斯希维尔本(Schievelbein)的乡村。他于1839年就读柏林大学,在这里,这名年轻的学子在约翰内斯·穆勒和约翰内斯·卢卡斯·施贡莱恩(Johannes Lucas Schönlein,1793–1864)的引导下对自然科学的基础概念产生了浓厚的兴趣。1843年微尔啸毕业,毕业论文讨论的是炎症的一个阶段,这一宽泛的主题在其后多年里仍占据了他很多的注意力。在当时的柏林,病理解剖学相对来说发展并不充分,这方面的领军人物罗伯特·弗罗里普(Robert Froriep,1804–1861)是查理特医院(Charité Hospital)博物馆的解剖员兼馆长、查理特大学的外科解剖学教授,以及一家名为“弗罗里普笔记”的杂志的编辑,微尔啸的首批论文就发表于此。弗罗里普是一位优秀的解剖学插图画家,还大量翻译了阿斯特利·库珀、迪皮特朗及其他顶尖外科医生的着作。
  毕业一年后,微尔啸来到弗罗里普的博物馆担任解剖助手,在此期间他除了解剖尸体之外,还勤奋地开展了组织的显微研究和分析化学这两项工作,在他对未来的判断中,这两项研究将为病理学的发展注入新的活力。1846年,弗罗里普离职前往魏玛(Weimar),微尔啸成为医院的解剖员。此时与他交好的两人,一位是本诺·莱因哈特(Benno Reinhardt,1820–1852),也是一名年轻的病理学新星,另一位是路德维格·特劳伯(Ludwig Traube),后来成为德国实验病理学领域的杰出人物。微尔啸接任当年,特劳伯创办了杂志《实验病理学刊》(Beiträge zur experimentellen Pathologie),刊出了微尔啸早期的一些文章,并预计将发表更多。但好景不长,这家杂志出了两期就停刊了;另一方面,勤勉的微尔啸和莱因哈特所掌握的重要数据却在迅速累积,于是两位朝气蓬勃的年轻研究者大胆决定发行自己的杂志,于1847年创办了《病理解剖学、生理学与临床医学档案》(Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin),这是极其重要的一步。他们的杂志满足了医学界的迫切需求,受到热烈欢迎,至今仍是病理解剖学的顶尖杂志。由于莱因哈特的早逝,微尔啸成为唯一的主编,从此该杂志被简称为“微尔啸的《档案》(Virchow's Archiv)”。
  接下来的1848年是德国历史上重要的一年,普鲁士政府派微尔啸去西里西亚调查一场严重的流行性斑疹伤寒。他的报告详细地报道了当地居民的不幸和糟糕的医学及社会现状,但由于思想上过于民主而为当权者所不容。撰写报告的同时,不知疲倦的微尔啸还参与了一家半政治性杂志《医学改革》(Die medizinische Reform)的出版工作,传播支持当时的革命运动的观点。这对于当局来说就太过分了,于是年轻的病理学家微尔啸被免职了。
  刚在柏林被罢免,他立刻便受到维尔茨堡(Würzburg)大学的邀请,前往担任病理解剖学教授,这是该学科在德国的第一个正教授职位。接下来的七年硕果累累,细胞病理学诞生,维尔茨堡成为德国病理学教学最炙手可热的大学,柏林则由盛转衰,于是在穆勒的影响下,柏林大学设立了病理解剖学正式教授之位,并邀请微尔啸回来任职。微尔啸离开柏林的头三年,柏林大学的解剖员一职由他的老朋友本诺·莱因哈特担任,莱因哈特过世后黑姆斯巴赫(Hemsbach)的海因里希·梅克尔(Heinrich Meckel,1821–56)接着任职四年。回到柏林后,微尔啸成为新成立的病理学研究所的所长,主要精力也投入到研究所的博物馆里,在此潜心工作,终成世界一流的病理学家。
  《细胞病理学》是他本人的讲稿合集,也是他在这一新时期的首批出版物之一,但现在看来其中很多内容实际上是基于之前的研究。早在当弗罗里普助手的时候,他就明确反对过当时盛行的克吕韦耶的静脉炎学说,即静脉炎症是大多数病理损伤的原因。而他的许多重要成果都来自于在此领域的研究,如讨论血栓形成和栓塞的经典着作(1846)、对脓血症之谜的解答、关于炎症的重要观点,以及白血病的意外发现。
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