为何革命性的 "线粒体转移 "方法引起了如此多的关注？

南京陈斌

注射 "细胞动力装置 "治疗其他疾病和抗衰老的革命性方法。

2018年5月25日，杰西-埃施博士在波士顿儿童医院的手术中对一名患者进行线粒体移植。

　今天，任何看到六岁的艾弗里在舞蹈课上跳舞的人都不会想到，这个女孩曾经因为心脏问题而差点死去。 她出生后不久就接受了第一次开放性心脏手术，这使她的大部分心脏受损。 艾弗里住院两个月后出院，但几周后她再次住院。 她的心脏泵出的血液量已经下降到一半，她需要再次进行手术。

isei health:为何革命性的 '线粒体转移 '方法引起了如此多的关注？
　医生将艾弗里连接到体外膜人工肺（ECMO）上，并开始为她的心脏移植做准备，但当他们稍稍移除ECMO以清洗管道时，他们意识到她的心脏功能比预期的略好。 这时，美国波士顿儿童医院的心血管外科医生兼部门主管西塔拉姆-埃马尼向艾弗里的母亲提供了一种实验性治疗，即线粒体移植，以挽救女孩的生命。

　在这种治疗中，病人自己的线粒体（为细胞功能提供能量的椭圆形小细胞器）被收集并注射到受损组织中。 希望健康的线粒体将被吸收到受损细胞中，帮助它们从内到外恢复。

　没有其他办法可以挽救艾莉的生命，她的母亲挂念着这个提议。 治疗效果比预期的好。 艾莉的心脏一天比一天强壮，她能够离开医院。 在过去六年中，她做了六次心脏手术，需要定期治疗，但只看她目前的状况，没有人会认为她有心脏问题。

　科学家们现在正致力于将线粒体注入细胞，以治疗受损的心脏、大脑和身体其他无法用药物治愈的部位。 动物研究和人类实验性治疗的结果看起来很有希望。 为此还成立了生物技术公司，将线粒体的力量应用于一系列领域，从伤口愈合到抗衰老。

　然而，这类研究还有很多工作要做，而且现阶段政府的资助很少。 然而，科学家们认为，线粒体移植可以彻底改变从伤口到中风和心脏病发作等多种疾病的治疗。

南京陈斌

线粒体功能和异常情况

　线粒体通常被称为 "细胞的动力室"，因为如前所述，它们是在细胞内提供能量的细胞器。 线粒体利用它们呼吸的氧气，制造三磷酸腺苷（ATP），一种为细胞提供燃料的分子。

　人们早就知道，线粒体的异常会导致生物体内的混乱。 据阿拉巴马大学伯明翰分校的线粒体研究员、美国和印度的线粒体研究和医学会的创始人凯沙夫-辛格说，线粒体异常往往涉及疾病以及太空旅行造成的组织损伤。

　辛格和他的同事从2000年代初就开始关注线粒体功能，他们开发了线粒体生产水平低的基因工程小鼠。 根据2018年发表在《细胞死亡与疾病》杂志上的一项研究，这些小鼠显示出早期的衰老迹象，如皮肤皱纹和脱发，但当他们重新激活小鼠的基因以增加线粒体的数量时，它们的身体长出了头发，皱纹也消失了。 这清楚地表明，补充耗尽的线粒体可以恢复活体动物的组织功能。



最后的手段。

　线粒体移植最有希望的应用是治疗受损的心脏。 一旦流向一个器官，包括心脏本身的血流被切断并发生损害，医生能做的就只有修复它。

　波士顿儿童医院线粒体和心脏外科的研究人员詹姆斯-麦考利13年前意识到，在因缺血而受损的心脏组织中，无论用多少药物都无法挽救功能失常的线粒体。 受损的线粒体膨胀或泄漏其内容物，耗尽细胞的能量和营养，并发送信号诱导细胞凋亡（方案细胞死亡）。 当这种情况发生时，心脏无法正常跳动。

　因此，McCurry开发了一种在30分钟内分离出健康线粒体的方法，将它们转移到培养皿中的受损组织中，然后进行实验，将它们移植到活体小鼠和猪身上。

　当麦考利先生在实验室进行这些研究时，埃马尼先生正在附近的一家医院为一名有心脏缺陷的新生儿做手术。 当埃马尼先生听说麦考利先生的研究时，他很想帮忙。

　埃马尼先生正在进行的冠状动脉修复手术充满了巨大的风险，可能会阻碍血液流向婴儿的心脏。 埃马尼先生当时能做的就是将婴儿连接到ECMO，将含氧血液泵入体内，并等待心脏组织的自然愈合。 然而，在许多情况下，心脏组织并没有愈合。

　因此，埃马尼先生与麦卡利先生合作，开始探索治疗ECMO婴儿的方法。 埃马尼先生说："这充其量是一场勇敢的赌博，最糟糕的是鲁莽的赌博。 '但没有其他选择。 我们所能做的就是等待死亡。"

　埃马尼先生和他的团队的治疗涉及以下程序：病人被连接到ECMO，他的胸部被切开，心脏被暴露出来，而麦卡利先生从他的腹部肌肉中提取了少量组织样本。 然后迅速提取肌肉细胞中的线粒体，并将大约10亿个线粒体通过病人的冠状动脉送回心脏或直接注射到受损部位附近。

　2015年的第一个病人没有活下来，但科学家认为这是因为时间太长。 时间是线粒体移植的关键。 这是因为注入的健康线粒体可以拯救受损细胞，但不能使死亡细胞复活。 在随后的11名患者中，有8人幸存下来，包括艾弗里；2018年，《纽约时报》对这一结果进行了广泛报道。

　世界上每年都有许多人遭受心脏骤停。 美国范斯坦医学研究所的兰斯-贝克尔和林田隆史认为，线粒体移植手术，如艾弗里接受的手术，可以拯救这些人的生命。

　贝克尔先生是一名医生，他开发了低温疗法，这是一种冷却心脏骤停患者的身体以减缓组织损伤的治疗方法，目的是拯救处于死亡边缘的人。 贝克尔先生现在希望，线粒体移植将为复苏医学带来一场类似的革命。

　在一项未发表的研究中，早田先生在对33只心脏骤停的大鼠进行心肺复苏后，使用麦卡利先生的技术将大约10亿个线粒体注入大鼠腿部的静脉。 结果，90%的大鼠存活下来，而没有注射线粒体的对照组只有40%存活下来。

　在实验过程中，林田还注意到了另一件事。 注射的线粒体可能不仅仅是治愈了心脏损伤。

　当心脏停止跳动时，流向头部的血液会减少，大脑也可能受到损害。 该团队使用一种特殊的染料来追踪植入老鼠体内的一些线粒体。 结果，染料出现在大鼠的大脑中。

　Hayashida说，注入大鼠股动脉的一些线粒体到达大脑，这 "非常令人惊讶"。 通过腿部注射的线粒体有可能同时治愈心脏和大脑。

　希望线粒体可能有助于治愈大脑的并不只有林田。 随着Hayashida研究的消息传开，McCurry开始向其他想利用线粒体进行组织愈合的研究人员传授这一技术。 美国华盛顿大学临床神经外科教授梅兰妮-沃克就是这样一位研究者。 她认为，如果线粒体能在缺血后治愈心脏，它们也能在缺血性中风后治愈大脑。

南京陈斌

一点希望

　与心脏缺血一样，中风会干扰流向大脑的血液。 即使脑梗塞被从脑血管中移除，大脑仍会遭受重大损害。 华盛顿大学的神经外科医生迈克尔-莱维特（Michael Levitt）副教授说："当涉及到中风时，我们所做的基本上与水管工的工作相同。 '我们所做的就是清除堵塞物并恢复流动。 我们无法控制对大脑的损害。

　莱维特对线粒体移植的有效性持怀疑态度，因此，已经学会如何收获线粒体的沃克开始用中风小鼠模型进行实验，并非常惊讶地看到它的效果。

　为了将该技术应用于人类患者，沃克寻求华盛顿大学线粒体研究人员Yasemin Sancak的帮助。 桑卡克坦言，起初他认为这永远不会成功，但在见到外科医生和阅读他们的研究论文后，他被迷住了。

　从那时起，桑卡克先生就和沃克先生一起在手术室里，负责从病人身上分离和提纯线粒体。 外科医生等待沃克先生巧妙地提取线粒体，然后将其注入病人的大脑。

　到目前为止，该团队已经在三名中风患者身上进行了线粒体移植。 现阶段可以肯定的是，该疗法是安全的。 然而，他们认为这可能有一些影响。

　据莱维特称，两名患者 "鉴于其中风的严重程度，恢复得相当好"，而第三名患者的恢复情况并不理想，但他怀疑之前有过几次中风可能会使其预后恶化。

　虽然没有客观的方法来评估线粒体移植的效果，但沃克说，大脑扫描图像显示了积极的迹象。 脑卒中患者的扫描结果通常显示出模糊的、云雾状的现象，被称为 "豪华灌注"，这表明大脑受损，并且在患者度过中风后不会消失。 然而，一位对该团队的工作毫不知情的放射科医生在治疗后查看了病人的扫描图像，并说看到豪华灌注的减少是极其罕见的。 这并不严谨，不足以写一篇论文，但当团队听到这些话时，团队中的每个人心中都燃起了对线粒体移植有效性的一丝希望。



再生疗法的监管。

　到目前为止，线粒体移植在人类和实验动物中似乎是安全的。 没有炎症反应，没有副作用，"McCully说。 然而，埃马尼指出，如果要注射的线粒体被破坏或被掺杂，结果可能会有所不同。

　目前，美国食品和药物管理局（FDA）不要求进行临床试验或事先批准，因为移植的线粒体取自患者自身的组织，在一次手术中收集和注射。 然而，当线粒体从供体组织或实验室细胞中获取时，它们要受到与其他药物一样的监管。

　有许多尚未解决的问题，例如将线粒体注射到腿部的静脉中是否能向心脏输送足够的线粒体，或者打开胸部或头骨直接注射到受损组织的直接区域是否更好。

　厄瓜多尔圣弗朗西斯科-德基多大学的线粒体研究员安德烈-凯塞多(Andres Caicedo)教授正在探索线粒体取自何处对移植结果有什么影响。 他希望将线粒体用于伤口愈合，并认为来自干细胞的线粒体可能比从肌肉等成熟组织中提取的线粒体更适合用于皮肤再生。

　另一个大问题是需要多少线粒体来进行移植。 在动物研究中，麦卡利发现，当线粒体的数量根据心脏的重量进行移植时，会取得最佳效果。 然而，这一比例并不适用于所有组织。 例如，在注射骨骼肌时，每克肌肉组织需要注射的线粒体数量要高得多。

　一些研究人员认为，也应该尝试使用供体线粒体进行治疗，或者应该开发细胞系来收获线粒体，以便储存它们，并在需要时随时提供。 许多医院没有像麦卡利和桑卡克这样的科学家随时待命，立即分离线粒体。 用于移植的线粒体来源不仅会加快和规范急救程序，而且还可能允许治疗降低线粒体功能的疾病患者。

美国密歇根州立大学研究缺血期间线粒体损伤的Jason Basil说："我认为现在是认真对待线粒体移植的时候了。 '我们需要研究这种现象，弄清楚它，并尽可能多地拯救生命。

南京陈斌

根据2018年发表在《细胞死亡与疾病》杂志上的一项研究，这些小鼠显示出早期的衰老迹象，如皮肤皱纹和脱发，但当他们重新激活小鼠的基因以增加线粒体的数量时，它们的身体长出了头发，皱纹也消失了。 这清楚地表明，补充耗尽的线粒体可以恢复活体动物的组织功能。

一一可与中医理论中"衰老"的病机相参考：气虚、肾虚……

南京陈斌

美国华盛顿大学临床神经外科教授梅兰妮-沃克就是这样一位研究者。 她认为，如果线粒体能在缺血后治愈心脏，它们也能在缺血性中风后治愈大脑。

一一治疗缺血性中风，中医有一个较常用的方剂，补阳还五汤，重用黄芪，补气为主。

南京陈斌

中医的气虚证，补气治法，与组织细胞内的线粒体功能状态密切相关。